作为IL-17调节剂的螺环吲哚啉类制造技术

一系列取代的螺环2‑氧代吲哚啉衍生物及其类似物是人IL‑17活性的有效调节剂，并相应地具有在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中的益处。

Spirocyclic indolines as IL-17 regulators

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IL-17调节剂的螺环吲哚啉类本专利技术涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本专利技术涉及药理学活性的螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物。这些化合物充当IL-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvieretal.,J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseleyetal.,CytokineGrowthFactorRev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Kornetal.,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL-17A/F异二聚体(Wrightetal.,J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R，IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。本专利技术化合物是人IL-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。另外，根据本专利技术的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本专利技术化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。WO2013/116682和WO2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节IL-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本专利技术提供的螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物的精确结构类别。本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中环A代表C3-9环烷基，C3-7杂环烷基或C4-9杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；B代表C-R2或N；D代表C-R3或N；E代表C-R4或N；R0代表氢或C1-6烷基；R1代表-CORa或-SO2Rb；或R1代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；R2代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R3代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R4代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基-(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和Rb代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基-(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基-(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。本专利技术也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。本专利技术也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。本专利技术也提供如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。本专利技术也提供治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被一个、两个或三个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。本专利技术也在其范围内包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见PharmaceuticalSaltsandCo-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSCPublishing,2012)。可以存在于在本专利技术中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"C1-6烷氧基"、"C1-6烷硫基"、"C1-6烷基磺酰基"和"C1-6烷基氨基"有待本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170614 GB 1709456.61.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中
环A代表C3-9环烷基，C3-7杂环烷基或C4-9杂二环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
B代表C-R2或N；
D代表C-R3或N；
E代表C-R4或N；
R0代表氢或C1-6烷基；
R1代表-CORa或-SO2Rb；或R1代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R2代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R3代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4代表氢，卤素，氰基，C1-6烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基-(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
Rb代表C1-6烷基，C2-7烯基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C3-9环烷基亚基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基(C1-6)烷基，C4-9二环烷基亚基-(C1-6)烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C9-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基亚基-(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。


2.权利要求1所要求保护的化合物，其由式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)代表，或其药学上可接受的盐：






其中A，R0，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义。


3.权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中R1代表-CORa，其中Ra如权利要求1中所定义。


4.权利要求3所要求保护的化合物，其中Ra代表-CH(R5)N(H)C(O)R6，-CH(R5)N(H)S(O)2R6，-C(＝CR5aR5b)N(H)C(O)R6，-CH(R5)R7，-CH(R5)N(H)R7或-CH(R5)C(O)N(H)R7，其中
R5代表氢；或R5代表C1-5烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-5)烷基，C4-9二环烷基，C4-9二环烷基(C1-5)烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-5)烷基，C9-11三环烷基，C9-11三环烷基(C1-5)烷基，芳基，芳基-(C1-5)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-5)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-5)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R5a代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
R5b代表氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b在与它们均附着至的碳原子一起的情况下代表C3-7环烷基，C4-9二环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
R6代表-NR6aR6b或-OR6c；或R6代表C1-9烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基-(C1-6)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·N·布雷斯，R·E·查佩尔，H·J·C·德博沃斯，A·M·弗雷，G·弗尔克斯，E·P·琼斯，F·C·勒康特，J·R·昆西，MS·E·D·舒尔茨，M·D·赛尔比，A·P·斯莫利，R·D·泰勒，R·J·唐森德，朱昭宁，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE