用于治疗细胞因子相关的病症的JAK1通路抑制剂制造技术

本公开涉及JAK1通路抑制剂和其治疗细胞因子相关的疾病或病症，例如细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)和CAR‑T细胞相关性脑病综合征(CRES)的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细胞因子相关的病症的JAK1通路抑制剂
本公开涉及JAK1通路抑制剂和其治疗细胞因子相关的疾病或病症的用途。
技术介绍
细胞因子相关的疾病或病症的特征在于过度免疫活化并且包括细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)和CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。细胞因子释放综合征(CRS)是由超生理水平的免疫活化所引起的炎性细胞因子过度产生的直接结果，并且显现为一系列临床症状，包括发烧、恶心、疲劳、肌痛、不适、低血压、缺氧、毛细血管渗漏，导致潜在的多器官毒性。CRS是例如用于例如癌症的重病的基于免疫的疗法的有害副作用。可引起CRS的基于免疫的疗法包括针对癌症，施用单克隆抗体(mAb)和近年来施用过继性T细胞疗法。Lee等人Blood.2014,124(2):188-195。举例来说，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法使用改变的T细胞来靶向癌症并且已经获得FDA批准，用于某些形式的难治性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)和儿科复发性淋巴母细胞性白血病(ALL)。与CRS有关的细胞因子概况涵盖两种主要细胞来源：T淋巴细胞衍生的细胞因子，包括干扰素-γ(IFN)-γ、IL-2、IL-6、可溶性IL-6受体(IL-6R)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；和主要由单核细胞和/或巨噬细胞分泌的细胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18和肿瘤坏死因子(TNF)-α。XuXJ,TangYM.CancerLett.2014；343:172-8。ZhangY.等人,SciChinaLifeSci.2016；59:379-85。BrentjensR.等人,MolTher.2010；18:666-8。对引起CRS的放大的细胞因子反应的调节可提供显著的临床益处。举例来说，托珠单抗(tocilizumab)是一种针对IL-6受体(IL-6R)的抗体，它降低了严重CRS的比率并且经FDA批准用于CRS。然而，托珠单抗的作用机制被限制在仅仅抗IL-6R上。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是免疫活化过度或不受控制的另一综合征，其主要发生在出生至18月龄的婴儿，并且也可能发生在成人中。HLH可以是原发性(家族性)或继发性的，这意味着其发生在其它感染性、恶性、风湿性或代谢疾患的背景下。HLH症状包括血细胞减少、肝脾肿大和发烧。Schram,A.和Berliner,N.Blood.2005.125(19),2908-2914。巨噬细胞活化综合征(MAS)在临床上呈现的方式类似于HLH(且甚至视为继发性或获得性HLH)并且是与感染、风湿性疾病或恶性病相关的炎症增加事件。Borgia,R.E.等人ArthritisRheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。MAS最初被描述为与幼年特发性关节炎相关，并且也逐渐被公认为是例如幼年发作型全身性红斑狼疮(cSLE)的其它疾病的并发症。ShimizuM.等人,ClinImmunol.2013年2月；146(2):73-6。MAS发展的特征是许多促炎性细胞因子大幅度增加，即细胞因子风暴。Borgia,R.E.等人ArthritisRheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。MAS是危急生命的高死亡率疾患：一般在儿科自身免疫性疾病中达8％-22％，并在MAS并发cSLE中达10％-22％。Borgia,R.E.等人ArthritisRheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)是CRS之后与CAR-T细胞疗法相关的第二最常见的不良事件。CRES通常特征在于中毒性脑病状态，伴有意识模糊和谵妄以及偶然发作和脑水肿的症状。CRES的显现可为双相的，症状在细胞免疫疗法后的开始5天和/或3-4周内出现。相信病理生理学机制涉及细胞因子被动扩散至经CAR-T细胞疗法治疗的患者的脑中。此机制的减少或消除可有益于这类患者。Neelapu等人,NatRevClinOncol.2018,15(1)47-62。因此，需要发展用于治疗细胞因子相关的疾病或病症的新疗法。本申请解决了这个需求和其它需求。附图说明图1描绘了在抗CD3抗体诱发的细胞因子释放综合征期间在施用化合物1后血液腔内IL-6浓度的剂量依赖性抑制(参见实施例B)。图2A-2C描绘了在伴刀豆凝集素A诱发的细胞因子释放综合征期间在施用化合物1后T细胞衍生的细胞因子(即IL-6、IFNγ和GM-CSF)的剂量依赖性抑制(参见实施例C)。图2A示出IL-6的抑制。图2B示出IFNγ的抑制。图2C示出GM-CSF的抑制。图3A-3C描绘了在伴刀豆凝集素A诱发的细胞因子释放综合征期间在施用化合物1后单核细胞和/或巨噬细胞衍生的细胞因子(即IL-12、IL-1β和IL-18)的剂量依赖性抑制(参见实施例C)。图3A示出IL-12的抑制。图3B示出IL-1β的抑制。图3C示出IL-18的抑制。图4示出在伴刀豆凝集素A诱发的细胞因子释放综合征期间细胞因子IL-5不受化合物1治疗的影响(参见实施例C)。
技术实现思路
本文提供了用于治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐。本文提供了一种JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐，所述JAK1通路抑制剂用于治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症。本文提供了一种JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，所述JAK1通路抑制剂用于制造用以治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症的药剂。具体实施方式本专利技术尤其提供了一种治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐。本文所述的方法利用JAK1通路抑制剂，尤其是JAK1选择性抑制剂。JAK1选择性抑制剂是一种相比于其它Janus激酶，优先抑制JAK1活性的化合物。JAK1在失调时可引起或造成疾病病况的许多细胞因子和生长因子信号传导通路中起重要作用。举例来说，在类风湿性关节炎中IL-6水平升高，类风湿性关节炎是一种已表明具有不利影响的疾病(Fonesca等人,AutoimmunityReviews,8:538-42,2009)。因为IL-6至少部分地经由JAK1传导信号，所以IL-6可间接经由抑制JAK1而产生潜在临床益处(Guschin等人,EmboJ14:1421,1995；Smolen等人,Lancet371:987,2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突变，引起组成上不希望的肿瘤细胞生长和存活(Mullighan,ProcNatlAcadSciUSA.106:9414-8,2009；Flex,JExpMed本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的细胞因子相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 US 62/710,446;20180218 US 62/631,8251.一种用于治疗受试者的细胞因子相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的方法，其中相比于JAK2、JAK3和Tyk2，所述JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐对JAK1具有选择性。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)和CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(CRS)。


5.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。


6.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为巨噬细胞活化综合征(MAS)。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述巨噬细胞活化综合征(MAS)与全身型幼年特发性关节炎有关。


8.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述JAK1通路抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。


10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述JAK1通路抑制剂为{1-{1-[3-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥尼尔蒙哥马利，A·奈玛，S·斯诺德格拉斯，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US