新咪唑并嘧啶化合物及其用途制造技术

本公开内容提供了式(I)的化合物，及其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。本文所述的化合物被用作免疫应答(例如先天性和/或适应性免疫应答)的增强剂和/或修饰剂，并且作为用于疾病(例如增生性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或慢性疾病)的疫苗的佐剂或作为单独的抗感染剂或免疫应答修饰剂可用于治疗和/或预防疾病。本公开内容中还提供了包含或使用本文所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

New imidazo pyrimidines and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新咪唑并嘧啶化合物及其用途相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年11月14日提交的美国临时申请No.62/586,124的权益，其整体内容通过引用并入本文。政府支持本公开内容是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)和美国国家变态反应与感染性疾病研究所(NationalInstituteofAllergy&InfectiousDiseases，NIAID)合同辅助开发计划(ContractAdjuvantDiscoveryProgram)授予的HHSN272201400052C的政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
人免疫力对健康和疾病二者是至关重要，其在多种主要疾病(包括感染性疾病、变态反应、自身免疫性疾病、癌症和慢性疾病，例如心血管疾病和糖尿病)中发挥关键作用。对动物和人的研究表明，某些小分子充当了免疫激活剂。
技术实现思路
本公开内容的一些方面至少部分地基于以下发现：咪唑并嘧啶化合物在体外诱导人白细胞的强烈活化并在体内充当佐剂。因此，本文提供了咪唑并嘧啶化合物，以用于增强人的免疫应答，包括先天性和适应性免疫应答。在一些实施方案中，咪唑并嘧啶化合物用作疫苗中的佐剂。佐剂可以增强、延长和调节对疫苗抗原的免疫应答，以使保护性免疫最大化。在一些方面，使用咪唑并嘧啶作为疫苗佐剂能够在易感人群(例如新生儿、婴儿、老年人或免疫功能低下个体)中有效地免疫。在一方面，本文描述了式(I)的化合物，及其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药。本文所述的化合物是免疫应答(例如先天性和/或适应性免疫应答)的增强剂和/或修饰剂。本文所述的化合物是用于疾病例如增生性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或慢性疾病的疫苗中的佐剂，或在有此需要的对象中作为单独的抗感染剂或免疫应答修饰剂。还提供了包含本文所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。在一方面，本公开内容了提供式(I)化合物：及其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药，其中R1A、RA、RB、R1、a和b在本文中定义。式(I)的示例性化合物包括但不限于：及其可药用盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药。在另一方面，本文描述了药物组合物，其包含本文所述的化合物和任选的可药用赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所述的化合物。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物还包含另外的药剂。所述药物组合物可以用作免疫应答(例如先天性和/或适应性免疫应答)的增强剂和/或修饰剂，和/或用于疾病(例如增生性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或慢性疾病)的疫苗中的佐剂，或作为单独的抗感染剂或免疫应答修饰剂。在某些实施方案中，对象患有本文所述的任何疾病(例如感染性疾病、自身免疫性疾病、变态反应、癌症或慢性病)。在一些实施方案中，对象具有发生本文所述的任何疾病(例如感染性疾病、自身免疫性疾病、变态反应、癌症或慢性病)的风险。在一些实施方案中，向患有疾病的对象施用抗原和咪唑并嘧啶化合物来治疗疾病(治疗用途)。在一些实施方案中，向具有出现疾病的风险的对象施用本文所述的化合物来降低对象出现疾病的可能性(例如降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多)(预防用途)。在某些实施方案中，对象是人类。在一些实施方案中，对象是人类新生儿。在一些实施方案中，对象是人类婴儿。在一些实施方案中，人类婴儿是小于或等于28日龄的新生儿。在一些实施方案中，人类婴儿的龄：0-28日、0-27日、0-26日、0-25日、0-24日、0-23日、0-22日、0-21日、0-20日、0-19日、0-18日、0-17日、0-16日、0-15日、0-14日、0-13日、0-12日、0-11日、0-10日、0-9日、0-8日、0-7日、0-6日、0-5日、0-4日、0-3日、0-2日、0-1日、0-12小时、0-6小时、0-2小时、0-1小时、1-28日、1-27日、1-26日、1-25日、1-24日、1-23日、1-22日、1-21日、1-20日、1-19日、1-18日、1-17日、1-16日、1-15日、1-14日、1-13日、1-12日、1-11日、1-10日、1-9日、1-8日、1-7日、1-6日、1-5日、1-4日、1-3日、1-2日、2-28日、2-27日、2-26日、2-25日、2-24日、2-23日、2-22日、2-21日、2-20日、2-19日、2-18日、2-17日、2-16日、2-15日、2-14日、2-13日、2-12日、2-11日、2-10日、2-9日、2-8日、2-7日、2-6日、2-5日、2-4日、2-3日、3-28日、3-27日、3-26日、3-25日、3-24日、3-23日、3-22日、3-21日、3-20日、3-19日、3-18日、3-17日、3-16日、3-15日、3-14日、3-13日、3-12日、3-11日、3-10日、3-9日、3-8日、3-7日、3-6日、3-5日、3-4日、4-28日、4-27日、4-26日、4-25日、4-24日、4-23日、4-22日、4-21日、4-20日、4-19日、4-18日、4-17日、4-16日、4-15日、4-14日、4-13日、4-12日、4-11日、4-10日、4-9日、4-8日、4-7日、4-6日、4-5日、5-28日、5-27日、5-26日、5-25日、5-24日、5-23日、5-22日、5-21日、5-20日、5-19日、5-18日、5-17日、5-16日、5-15日、5-14日、5-13日、5-12日、5-11日、5-10日、5-9日、5-8日、5-7日、5-6日、6-28日、6-27日、6-26日、6-25日、6-24日、6-23日、6-22日、6-21日、6-20日、6-19日、6-18日、6-17日、6-16日、6-15日、6-14日、6-13日、6-12日、6-11日、6-10日、6-9日、6-8日、6-7日、7-28日、7-27日、7-26日、7-25日、7-24日、7-23日、7-22日、7-21日、7-20日、7-19日、7-18日、7-17日、7-16日、7-15日、7-14日、7-13日、7-12日、7-11日、7-10日、7-9日、7-8日、9-28日、9-27日、9-26日、9-25日、9-24日、9-23日、9-22日、9-21日、9-20日、9-19日、9-18日、9-17日、9-16日、9-15日、9-14日、9-13日、9-12日、9-11日、9-10日、10-28日、10-27日、10-26日、10-25日、10-24日、10-23日、10-22日、10-21日、10-20日、10-19本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171114 US 62/586,1241.式(I)的化合物：



或其可药用盐，其中：
R1A是经取代或未经取代的苯基或者经取代或未经取代的苄基，或者经取代或未经取代的6元杂芳基；
R1是氢、卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基、-ORa或-N(Ra1)2；
每个RA是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra1)2或-NO2；
每个RB是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra1)2或-NO2；
每个Ra独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、在与氮原子连接时的氮保护基、在与氧原子连接时的氧保护基，或者在与硫原子连接时的硫保护基；
每个Ra1独立地是氢、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、在与氮原子连接时的氮保护基，或者两个Ra1连接形成经取代或未经取代的杂环基环或者经取代或未经取代的杂芳基环；
a是0、1、2或3；并且
b是0、1、2或3；
其中所述化合物不是下式：





2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式：



或其可药用盐，其中：
每个R2独立地是氢、卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基、-ORa或-N(Ra1)2；
每个RC独立地是卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Ra1)2、或-NO2；并且
c是0、1、2、3、4或5。


3.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1是卤素或者经取代或未经取代的C1-6烷基。


4.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1A为下式：





5.权利要求2所述的化合物，其中至少一个R2是经取代或未经取代的C1-6烷基。


6.权利要求5所述的化合物，其中至少一个R2是Me或Et。


7.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中RA是卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基、或者-O(经取代或未经取代的C1-6烷基)。


8.权利要求7所述的化合物，其中RA是-F、Me或-OMe。


9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中a是1。


10.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中a是0。


11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中b是0。


12.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中c是0。


13.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中c是1。


14.权利要求1至11或13中任一项所述的化合物，其中RC是卤素或者经取代或未经取代的C1-6烷基。


15.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为下式：












或其可药用盐。


16.药物组合物，其包含权利要求1至15中任一项所述的化合物和任选的可药用赋形剂。


17.权利要求16所述的药物组合物，其还包含另外的药剂。


18.在有此需要的对象中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16至17中任一项所述的药物组合物。


19.权利要求18所述的方法，其中所述化合物是用于疾病的疫苗中的佐剂。


20.权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述疾病是增生性疾病。


21.权利要求19所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。


22.权利要求19所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。


23.权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述疾病是感染性疾病。


24.权利要求23所述的方法，其中所述感染性疾病是病毒感染性疾病。


25.权利要求23所述的方法，其中所述感染性疾病是流感。


26.权利要求23所述的方法，其中所述感染性疾病是脓毒症。


27.权利要求23所述的方法，其中所述感染性疾病是小儿感染性疾病。


28.权利要求23所述的方法，其中所述感染性疾病是细菌感染性疾病。


29.权利要求28所述的方法，其中所述细菌感染性疾病是由链球菌属(Streptococcusspp)感染引起的。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥费尔·利维，大卫·J·道林，弗朗切斯科·博列洛，大卫·A·斯科特，斯潘塞·E·布赖特曼，弗雷德里克·费鲁，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，达娜法勃肿瘤研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国;US