吡唑烷基化合物在制备治疗皮炎制剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种吡唑烷基化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物在制备治疗皮炎制剂中的应用，所述吡唑烷基化合物结构式如式(1)所示：

Application of pyrazolyl alkyl compounds in the preparation of dermatitis preparations

【技术实现步骤摘要】
吡唑烷基化合物在制备治疗皮炎制剂中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及一种吡唑烷基化合物在制备治疗皮炎制剂中的应用。
技术介绍
众所周知，皮炎是皮肤科的常见疾病，皮炎的病因及发病机制尚未清楚，病因相当复杂，多数为过敏引起，它是由各种内外因素相互作用而引起的变态反应。但有些皮炎则与变态反应无关。目前对皮炎的常见治疗涉及识别和预防可能诱发或加剧炎症的因素，以及良好的皮肤护理，其几乎总是与使用适于治疗疾病症状的药物相结合。在所述药物中，通常使用类固醇类制剂。然而，尽管其具有已经证实的临床疗效，但基于类固醇的制剂(例如外用皮质类固醇制剂)会引起许多副作用，例如皮肤过度变薄、萎缩、由面部脂肪沉淀引起的所谓的“月亮脸”、皮肤变红、多毛症和妊娠纹等。此外，当患者长期使用类固醇时，其身体通常会对这些药物产生耐药性，甚至可能出现皮炎症状以更具攻击性的形式复发的情况。文献“CancerRes2007；67:(19).October1,2007”以及US60738242公开了吡唑烷基化合物可作为泛素激活酶(E1)抑制剂并将其应用于治疗癌症中，该类化合物能否有其他新用途，根据现有的公开技术仍未可知。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种吡唑烷基化合物在制备治疗皮炎制剂中的应用，本专利技术公开了吡唑烷基化合物的新用途，其能够显著抑制Hacat细胞中NF-κB信号通路，抑制背部与血清中炎症因子的表达。本专利技术的目的是公开吡唑烷基化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物在制备治疗皮炎制剂中的应用，所述吡唑烷基化合物结构式如式(1)所示：其中，每个X独立地选自O，S或NR1；R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，-C(O)R，-C(O)OR或-C(O)NRR2；R2为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基；R为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基；Y为H，烷基，链烯基，炔基，环烷基，硝基或卤素；Z为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，卤素，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)SR3，-C(O)NR3R4，-C(S)OR3，-C(NR1)OR3或-C(NR1)NR3R4；n为0-5中任一整数。上述分子式中，“C(O)”、“C(S)”、C(NR1)分别表示C原子与O原子、C原子与S原子、C原子与含有取代基R1的N原子通过双键连接。进一步地，Y为取代烷基，取代链烯基，取代炔基，取代环烷基，取代芳烷基，取代杂芳烷基，取代芳基或取代杂芳基，其中的取代基为卤素，硝基，氰基，烷氧基，硫代烷氧基，-NR3R4，-S(O)R5或-S(O)2R5；其中R3和R4各自独立地选自H，烷基，芳烷基或芳基；R5为OH，OR3，NH2或NHR3。优选地，吡唑烷基化合物结构式如式(2)所示：其中，每个X独立地选自O，S或NR1；R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，-C(O)R，-C(O)OR或-C(O)NRR2；R2为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基；R为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基。优选地，式(1)中，X为O，Y为NO2，n为1，Z为卤素或-C(O)OR3，其中R3是C1-C12直链或支链烷基。优选地，吡唑烷基化合物为4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯(PYR-41)。进一步地，吡唑烷基化合物药学上可接受的盐为吡唑烷基化合物与无机酸或有机酸形成的盐。进一步地，吡唑烷基化合物药学上可接受的溶剂合物或水合物为吡唑烷基化合物与溶剂或水以配位键或共价键形成的化合物。进一步地，皮炎是一种由于免疫紊乱所导致的皮肤炎症，以皮肤起红斑、丘疹、水疱、甚至糜烂渗出，并伴有剧烈瘙痒为主要特征，发病率高，易反复发作，原因复杂，病程迁延难愈。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：本专利技术公开了吡唑烷基化合物的新用途，其能够显著抑制HaCat细胞中NF-κB信号通路，抑制组织与血清中炎症因子的表达。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合附图详细说明如后。附图说明图1是蛋白免疫印迹检测细胞中NF-κB信号通路中不同蛋白的表达情况；图2是诱导2次48h后小鼠皮肤表面情况；图3是诱导4次48h后小鼠皮肤表面情况；图4是不同实验组中不同诱导次数后，小鼠皮炎评分结果、耳肿胀情况以及左右耳重量差的统计结果；图5图示了PYR-41局部外用对DNCB诱导的皮炎的影响；图6为不同实验组的血清中炎症因子的表达情况统计结果；图7为不同实验组的小鼠背部皮肤炎症因子的表达情况统计结果。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。以下实施例中以4[4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3,5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯(PYR-41)为例，验证其在制备治疗皮炎制剂中的用途，PYR-41通过商业途径获得。本专利技术以下实施例中，所使用的DNCB溶液的配制方法如下：称量适量的DNCB，置于EP管中，通过质量分数公式算出所需的丙酮橄榄油(4：1)体积，并将其加入EP管中，摇匀配制成7％和0.2％(W/V)的DNCB丙酮橄榄油溶液。动物实验中，是将0.1wt％的PY-41药物乳膏剂局部外用，乳膏剂的配方如下：PY-410.1g，白凡士林5g，单硬脂酸甘油酯5g，硬脂酸10g，羟苯乙酯，0.1g，2,6叔丁基对苯酚0.02g，三乙醇胺300μL，12烷基磺酸钠0.1g，液体石蜡15mL，甘油10mL，蒸馏水52.2mL，乙醇适量，保证上述混合物的总重为100g。上述乳膏剂的制备方法如下：A(油相)：分别称量或量取白凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、羟苯乙酯、2,6叔丁基对苯酚和液体石蜡与1号烧杯中，将1号烧杯加热至80℃并搅拌使各物质完全溶解。B(水相)：分别称量或量取蒸馏水、甘油、三乙醇胺和12烷基磺酸钠与2号烧杯中，将2号烧杯加热至75℃并搅拌使各物质完全溶解。C：取PY-41溶于适量的乙醇中，将A(油相)缓缓加入B(水相)中，边加边依同一方向搅拌，待温度降至60℃，将C加入，搅拌均匀至室温，即得到PY-41药物乳膏剂。以下实施例中，实验组小鼠为雄性Balb/c小鼠，6周龄，体重20～25g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号为SCXK(沪)2018-0002。实施例1体外培养的HaCaT细胞加入TNF-α刺激1h，然后在用PYR-41处理细胞6h，收集细胞，抽提总RNA，用Real-timePCR方法检测促炎细胞因子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吡唑烷基化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物在制备治疗皮炎制剂中的应用，所述吡唑烷基化合物结构式如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.吡唑烷基化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物在制备治疗皮炎制剂中的应用，所述吡唑烷基化合物结构式如式(1)所示：



其中，每个X独立地选自O，S或NR1；R1为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，-C(O)R，-C(O)OR或-C(O)NRR2；R2为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基；R为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基或杂芳烷基；
Y为H，烷基，链烯基，炔基，环烷基，硝基或卤素；
Z为H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，卤素，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)SR3，-C(O)NR3R4，-C(S)OR3，-C(NR1)OR3或-C(NR1)NR3R4；
n为0-5中任一整数。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，Y为取代烷基，取代链烯基，取代炔基，取代环烷基，取代芳烷基，取代杂芳烷基，取代芳基或取代杂芳基，其中的取代基为卤素，硝基，氰基，烷氧基，硫代烷氧基，-NR3R4，-S(O)R5或-S(O)2R5；其中R3和R4各自独立地选自H，烷基，芳烷基或芳基；R5为OH，OR3，NH2或NHR3。


3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨义力，王群，
申请(专利权)人：苏州安康盟医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32