本发明专利技术涉及用于治疗疾病或病症的组合物，其中所述疾病或病症优选是其中醛固酮过度暴露导致所述疾病或病症的症状的疾病或病症，所述组合物包含为(R)‑(+)‑5‑(对氰基苯基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,5‑a]吡啶的化合物或其药学上可接受的盐，其中优选地，所述化合物是磷酸二氢(R)‑(+)‑5‑(对氰基苯基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑鎓[1,5‑a]吡啶，并且其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)高于或等于97％，且其中所述组合物每天一次施用至有需要的受试者。本发明专利技术还涉及药物组合物，其包含每日剂量的固定单位剂型的所述化合物，以及涉及包含以下的组合：(i)所述药物组合物或所述化合物；和(ii)每天一次施用所述药物组合物或所述化合物的说明书。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗醛固酮增多症的R-法屈唑本专利技术涉及用于治疗疾病或病症的组合物，其中所述疾病或病症优选是其中醛固酮过度暴露导致所述疾病或病症的症状的疾病或病症，所述组合物包含为(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其药学上可接受的盐，其中优选地，所述化合物是磷酸二氢(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶，并且其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)高于或等于97％，且其中所述组合物每天一次施用至有需要的受试者。本专利技术还涉及药物组合物，其包含每日剂量的固定单位剂型的所述化合物，以及涉及包含以下的组合：(i)所述药物组合物或所述化合物；和(ii)每天一次施用所述药物组合物或所述化合物的说明书。
技术介绍
醛固酮过量与各种有害的代谢和心血管结构影响有关，包括钠和水保留、低钾血症、低镁血症、高血压、左心室肥大和心脏纤维化，并且与原发性高血压相比，原发性醛固酮增多症具有严重的不良后果。因此，降低血压和拮抗盐皮质激素受体的过度活化的有效医学疗法是重要的治疗目的(Parthasarathyetal.,2011,JHypertens29:980-990)。在现有技术中，原发性醛固酮增多症(PA)被定义为一组病症，其中醛固酮的产生不适合地对于钠状态是高的，相对独立于主要的分泌调节剂(血管紧张素II、血浆钾浓度)，并且不能被钠负荷抑制。醛固酮的这种不适当产生会导致高血压、心血管损害、钠保留、血浆肾素的抑制和钾排泄的增加，(如果长期或严重)这可能导致低钾血症。PA通常由肾上腺腺瘤、单侧或双侧肾上腺增生(BAH)引起，或者在极少数情况下由肾上腺癌或家族性醛固酮增多症的遗传病引起。PA也称为Conn综合征(Funderetal.,2016,JClinEndocrinolMetab101:1889-1916)。肾上腺肾小球细胞产生醛固酮的能力在很大程度上由CYP11B2(编码醛固酮合酶的基因)的调控的转录控制。除盐皮质激素受体(MR)阻滞剂外，醛固酮合酶抑制已成为治疗高血压、心力衰竭和肾脏疾病的一种选择。目的是降低血浆和组织中的醛固酮浓度，从而降低心脏、血管和肾脏靶器官中的MR依赖性和MR独立性影响。由于醛固酮的合成与皮质醇的合成紧密相关，并且醛固酮合酶类似于催化皮质醇合成最后一步的11-β-羟化酶，因此寻找高选择性CYP11B2抑制剂已经被复杂化(Azizietal.,2013,NephrolDialTransplant28:36-43)。盐酸法屈唑(fadrozole)(CGS16949A，INN：法屈唑；US4,617,307；US4,728,645；US5,098,911；Trunetetal.,1992,JClinEndocrinolMetab74(3):571-576)，已知为一种对晚期乳腺癌治疗有效的非甾体芳香化酶抑制剂，已经发现，当每天两次向健康男性受试者施用时，其仅适度影响基础血浆醛固酮水平而不显著升高血清钾。随后的临床前研究表明，法屈唑的R-对映体(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物(CGS20286，FAD286A)是CYP11B2的有效抑制剂，而S-对映体负责法屈唑的强效芳香化酶(CYP19)抑制活性(J.Ménardetal.,JHypertens(2006)24:993；Fiebeleretal.,Circulation(2005)111:3078-94；Furetetal.,JMedChem(1993)36:1393-1400；US5,057,521)。另一方面，并且尽管有早期发现和进一步的临床前研究(J.Ménardetal.,JHypertens(2006)24:993；Amaretal.(2010),Hypertension56:831-838；US4,889,861；US5,057,521；Rigeletal.,2010,JPET334(1):232-243)，但(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶氯化物在人中的临床开发尚未报道，也没有公开R-对映体的商业上可行的合成及其令人满意的手性纯度。实际上，鉴于相应(S)对映异构体的强而有力的芳香化酶抑制活性，FAD286A的手性纯度被认为特别重要，因为在临床试验中对芳香化酶抑制剂的广泛评估显示出芳香化酶抑制的许多有害后果。例如，一项系统性的回顾和荟萃分析由七项试验组成，纳入了30,023名绝经后乳腺癌妇女并接受芳香化酶抑制剂治疗，这些试验显示骨折和心血管疾病的发生率显著增加(Amiretal.,2011,JNatlCancerInst103:1299-1309)。LCI699是一种结构上类似于FAD286的口服活性醛固酮合酶抑制剂，已被开发用于人类，并已用于原发性醛固酮增多症患者的POC研究中，其中以每个0.5mg的剂量每天两次向患者施用LCI(Amaretal.,2010,Hypertension56:831-838)。根据在该I期研究中观察到的LCI699的药代动力学参数(达到峰值浓度的时间为1小时，消除半衰期约为4小时)和在原发性醛固酮增多症患者中预期的高醛固酮水平，选择每日两次给药方案。
技术实现思路
在健康男性患者中进行的I期、安慰剂对照、安全性、耐受性、药效学和药代动力学研究中，本专利技术人惊奇地发现，与治疗前值和安慰剂治疗的对照值相比，本专利技术非常优选的化合物能够有效抑制所述患者的血浆醛固酮水平。该发现尤其具有显著意义，因为它是在每天一次施用优选化合物后观察到的，如在单次和多次递增剂量研究中健康男性受试者中所示。此外，药效学数据令人惊讶地表明，本专利技术的优选化合物在24小时内以不会不利地影响血清皮质醇或生殖激素浓度(LH、FSH、睾丸激素、雌二醇)的剂量显著抑制血浆醛固酮浓度。此外，已经表明，即使在升高血清钾水平的同时，也获得了对血浆醛固酮的显著抑制，这是有效抑制醛固酮的标志。因此，并且特别地，本专利技术人为一种组合物开发了新的给药方案，该组合物包含为(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其药学上可接受的盐或由其组成，其中优选地所述化合物是磷酸二氢(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶，其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)为至少97％，用于治疗醛固酮过度暴露导致所述疾病或病症的症状的疾病和病症。当一天一次施用时，与治疗前值和安慰剂治疗的对照值相比，所述组合物有效抑制血浆醛固酮水平(表1)。在测量醛固酮浓度的所有时间点，与治疗前值和安慰剂对照值相比，本专利技术组合物中包括的所述化合物的每日一次剂量均显著抑制了所述浓度。在每天最后一次给予本专利技术化合物的后二十四小时，与治疗前值相比，该剂量仍分别将血浆醛固酮抑制了32％和50％。每天一次的给药方案也得到了药代动力学数据的支持，该数据描述了如在给药的第1天和第8天测定的本专利技术化合物的半衰期消除，其中每次剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗疾病或病症的组合物，其中所述疾病或病症优选为原发性醛固酮增多症或继发性醛固酮增多症，进一步优选为原发性醛固酮增多症，其中所述组合物每天一次向有需要的受试者施用，并且所述组合物包含为(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)大于或等于97％。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180606 EP 18176345.9;20180503 US 62/666,4121.一种用于治疗疾病或病症的组合物，其中所述疾病或病症优选为原发性醛固酮增多症或继发性醛固酮增多症，进一步优选为原发性醛固酮增多症，其中所述组合物每天一次向有需要的受试者施用，并且所述组合物包含为(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)大于或等于97％。
2.根据权利要求1所述使用的组合物，其中所述受试者是人。
3.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述组合物经口服施用，并且其中优选地以1mg至16mg，更优选2mg至16mg，再更优选4mg至16mg的剂量施用所述组合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述化合物的消除半衰期(T1/2)长于8h，优选地，所述化合物的消除半衰期(T1/2)在8h至11h之间，进一步优选地所述化合物的消除半衰期(T1/2)在约8h至约10h之间，优选通过质谱法(LC-MS/MS)测量。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述化合物的(R)形式的对映体过量(ee)高于或等于99％。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述化合物是磷酸二氢(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶。
7.根据权利要求6所述使用的组合物，其中所述磷酸二氢(R)-(+)-5-(对氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶是磷酸二氢(R)-(+)-5-(对-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑鎓[1,5-a]吡啶的晶型I，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图包括以下使用CuKα辐射测得的2θ值：19.504；21.919和24.159，其中每个峰可变化±0.5度，或优选±0.2度。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述疾病或病症是醛固酮过度暴露导致所述疾病或病症的症状的疾病或病症。
<...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·斯蒂尔，C·舒马赫，
申请(专利权)人：达米安制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。