【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与ETBR激活相关的癌症的氘化化合物、组合物和方法交叉引用本申请要求于2018年1月12日提交的美国临时申请号62/616,729的权益，其通过引用以其整体并入本文。序列表本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本于2019年1月11日创建，命名为“55520704201_SL.txt”，并且大小为751字节。
技术实现思路
本文公开了化合物。在一些实施方案中，化合物可以是式(1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中：n可以是0-5的整数；m可以是0-3的整数；X可以是带正电的反离子；R1和R3可以独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；R2a、R2b、R4、R5和R6可以独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且其中R1、R2或R3中的至少一个包含氘。在一些实施方案中，m可以是0，n可以是0，并且R2a和R2b可以是-CH2D。在一些实施方案中，化合物可以是式(2)化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，化合物可以是式(3)化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，化合物可以是式(4)化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，化合物可以是式(5)化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，化合物可以是式6化合物：在一些实施方案中，n可以是0或1。在一些实施方案中，n...
【技术保护点】
1.式(1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180112 US 62/616,7291.式(1)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
n是0-5的整数；
m是0-3的整数；
X是带正电的反离子；
R1和R3独立地是-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R2a、R2b、R4、R5和R6独立地是-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；并且
R1、R2a、R2b或R3中的至少一个包含氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中m是0，n是0，并且R2a和R2b是-CH2D。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(2)的化合物或其药学上可接受的盐：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(3)的化合物或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(4)的化合物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(5)的化合物或其药学上可接受的盐：
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(6)的化合物：
8.如权利要求7所述的化合物，其中n是0或1。
9.如权利要求8所述的化合物，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH3。
10.如权利要求8所述的化合物，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH3并且R2b是-CH2D。
11.如权利要求8所述的化合物，其中n是0，R1是-H；R2a是-CH2D并且R2b是-CH3。
12.如权利要求8所述的化合物，其中n是0，R1是-H；并且R2a和R2b是-CH2D。
13.如权利要求8所述的化合物，其中n是1，R1是-D；并且R2a和R2b是-CH2D。
14.一种化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物包含所述药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的载体是二甲基亚砜(DMSO)。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
18.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药如权利要求15所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括向所述受试者给药免疫检查点抑制剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1抗体。
21.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的量有效治疗或改善所述受试者的癌症的至少一种症状。
22.如权利要求21所述的方法，所述方法还包括向所述受试者给药至少一种免疫检查点抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂包括至少一种抗PD1抗体、至少一种抗PD-L1抗体、至少一种抗CTLA4抗体，或其任何组合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种抗PD1抗体包括pidilizumab、BMS-936559、纳武单抗、派姆单抗或其任何组合。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、MDX-1105，或其任何组合。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是实体瘤癌症、恶性黑色素瘤、转移性黑色素瘤、恶性鳞状细胞癌、转移性鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、脑癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或其任何组合。
27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中在不同的时间给药所述化合物和所述免疫检查点抑制剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中给药所述化合物的频率是所述免疫检查点抑制剂的2、3、4或5倍。
29.如权利要求28所述的方法，其中给药所述化合物的频率是所述免疫检查点抑制剂的3倍。
30.如权利要求29所述的方法，其中每2-3周给药3次所述化合物，并且每2-3周给药1次所述免疫检查点抑制剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中约每21天给药3次所述化合物，并且约每21天给药1次所述免疫检查点抑制剂。
32.如权利要求21-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
33.如权利要求21-32中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前对免疫疗法有抗性。
34.如权利要求21-33中任一项所述的方法，其中与未氘化的母核化合物相比，所述给药导致如通过测量血清ET-1水平所确定的改善的生物活性、增加的稳定性、延长的血清生物利用度、延长的ETBR靶向参与作用中的至少一项，或其任何组合。
35.如权利要求21-34中任一项所述的方法，其中所述给药在肿瘤微环境中恢复肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、肿瘤内三级淋巴器官(TLO)形成，或其组合。
36.一种在有需要的受试者的肿瘤内形成三级淋巴器官(TLO)的方法，所述方法包括向所述受试者给药如权利要求1-14中任一项所述的化合物，从而减小或根除所述肿瘤。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述化合物是
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述化合物在包含二甲基亚砜(DMSO)的药学上可接受的赋形剂中。
39.式(7)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4或R5独立地是氢、卤素、羟基、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选地其中哌啶基环上的一个或多个碳可以是选自O、N或S的杂原子，或者其中哌啶基环可以包含一个或多个双键；
R6是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中R6任选地包含氘；
R7是任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的多环体系、任选取代的二环、任选取代的杂二环，其中R7任选地包含氘；
R8和R9独立地是任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-COOR’，或者R8和R9可以一起形成任选取代的环烷基、任选取代的环烷基杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的多环体系，其中R8或R9各自任选地包含氘；
R’是氢、羟基或C1-C8烷基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个包含氘。
40.式(8)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3或R4独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基；
R6是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基或杂芳基，其中R6任选地包含氘；
R7是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或者取代或未取代的多环体系，其中R7任选地包含氘；
R8和R9独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8-环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基或-COOR’，或者R8和R9可以一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的多环体系，其中R8或R9各自任选地包含氘；
R’是氢、羟基或C1-C8烷基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个包含氘。
41.式(9)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
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