Kv1.3抑制剂及其医学应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具有通式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，连同它们参与的医学用途，其中

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Kv1.3抑制剂及其医学应用本专利技术涉及电压门控的钾通道Kv1.3的抑制剂及其用于治疗其中Kv1.3活性促成疾病状态的病症的应用，特别是针对通过活化的效应记忆T细胞介导的那些病症的应用。
技术介绍
电压门控钾通道构成在应激的和非应激的细胞两者中检测到的主要离子电导，并且是细胞过程如离子平衡的调节、膜电位、分泌和细胞兴奋性中的重要参与者(兰(Lan)等人，《癌症生物学与治疗》(CancerBiol.Ther.)2005,4,1342)。此类事件可以介导或触发某些信号级联放大，导致非常多样性的细胞过程。免疫系统的某些细胞，例如，需要不同离子通道的复杂相互作用以便将一种病原性刺激转化为一种适当的作用，如增殖和/或细胞因子分泌。尤其在T-和B-淋巴细胞中，这种活化类型触发细胞内的钙信号，其必须维持一段延长时期，以便产生转录活性并且因此完成激活程序。对于T细胞，经由T细胞受体(TCR)的激活触发信号级联，导致钙从内质网释放至胞液中。这种释放触发CRAC(Ca2+释放激活的通道)开口，这使得一种强的钙内流至细胞中。为了维持此类一种钙内流持续一段延长的时间段，这需要在细胞水平上的有效T细胞应答，钾必须从胞液中释放。为此目的，T细胞配备有两个钾通道，KCa3.1(IK-1)，其是钙门控的并且因而在增加胞质钙浓度后开启；以及Kv1.3，其是电压门控的并且由于钙内流引起的膜电位去极化而开启。两者一起作用于钾流出，现在允许经由CRAC进一步钙内流至细胞中。CRAC、IK-1和Kv1.3的这种相互作用对于淋巴细胞的激活是关键的，以产生增殖和/或细胞因子产生(路易斯(Lewis)，《免疫学年报综述》(Annu.Rev.Immunol.)2001,19,497；维格(Vig)等人，《自然免疫学》(Nat.Immunol.)2009,10,21；费斯克(Feske)等人，《自然综述免疫学》(Nat.Rev.Immunol.)2012,12,532)。不同T-和B-细胞亚群展示出IK-1和Kv1.3的不同表达数目，其类别转换的记忆B细胞和反复活化的效应记忆T细胞(TEM细胞；CD4+T细胞和CD8+T细胞)通过Kv1.3占主导。这些淋巴细胞亚群都属于Kv1.3高IK-1低表型，其中发现Kv1.3表达数目为1000至2900通道/细胞，然而在这些细胞中IK-1通道数目是明显低于100。相比之下，其他激活的T-和B-细胞亚群展示出Kv1.3和IK-1相当相似的表达数目为各自数百/细胞，并且在一些情况下甚至偏爱IK-1(对于进一步信息参见以下列出的综述文章)。因此，在Kv1.3高IK-1低表型的淋巴细胞中，Kv1.3的抑制是有效减少淋巴细胞增殖和/或细胞因子产生，然而预期其他淋巴细胞亚群不显著响应(对于进一步信息参见以下段落中列出的综述文章以及沙哈(Shah)等人，《细胞免疫学》(Cell.Immunol.)2003,22,100)。若干综述文章解决了Kv1.3通道架构、人组织中的分布、和细胞类型以及在其抑制中的药理学电位以治疗疾病，包括：伍尔夫(Wulff)等人，《化学评论》(Chem.Rev.)2008,108,1744；拉姆(Lam)等人，《药物开发研究》(DrugDev.Res.)2011,72,573；王(Wang)等人，《药物治疗》(Pharmacother.)2013,33,515。Kv1.3高IK-1低表型的TEM细胞已假设为在T细胞驱动的自身免疫障碍中是介导疾病的淋巴细胞的关键亚群(对于进一步信息参见以上段落中列出的综述文章)。这已经直接在患有以下项的人类患者的分离物之内证明：例如，1型糖尿病(T1D；《美国国家科学院院刊》(PNAS)2006,103,17414)、类风湿性关节炎(RA；《美国国家科学院院刊》(PNAS)2006,103,17414)、多发性硬化(MS；《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)2003,111,1703；《美国国家科学院院刊》(PNAS)2005,102,11094)、银屑病和银屑病关节炎(《研究性皮肤病学杂志》(J.Invest.Dermatol.)2011,131,118；《自身免疫杂志》(J.Autoimmunity)2014,55,63)、以及抗肾小球基膜型肾小球肾炎(《美国生理学杂志：心脏与循环生理学》(Am.J.Physiol.RenalPhysiol.)2010,299,F1258)。在分离自患有急性冠状动脉综合征(ACS)的PBMC中，CD4+CD28无T细胞的数目显著地高于健康对照中的并且与这些患者中的hs-CRP水平直接相关。这种疾病相关的T细胞亚群显著地在这些患者中过度表达Kv1.3(黄(Huang)等人，《老年心血管病》(J.GeriatricCardiol.)2010,7,40)并且经鉴定主要由TEM细胞组成(徐(Xu)等人，《临床免疫学》(Clin.Immunol.)2012,142,209)。在诱导痰形式哮喘患者内，TEM细胞的增加水平被鉴定，属于Kv1.3高表型(科夏伊(Koshy)等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2014,289,12623)。已报道TEM细胞是慢性疾病的疾病发展和/或进展的主要贡献者，这些慢性疾病如抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关性脉管炎(AAV；Abdulahad等人，《关节炎研究与治疗》ArthritisRes.Ther.2011,13,236；王尔德(Wilde)等人，《关节炎研究与治疗》2010,12,204)、系统性红斑狼疮(SLE；多尔夫(Dolff)等人，《风湿病年鉴》(Ann.Rheum.Dis.)2010,69,2034)、移植物抗宿主疾病(山下(Yamashita)等人，《血液》(Blood)2004,103,3986；张(Zhang)等人，《免疫学杂志》(J.Immunol.)2005,174,3051；比顿(Beeton)等人，《神经系统科学家》(Neuroscientist)2005,11,550)、炎性肠疾病(IBD；叶(Kanai)等人，《美国生理学杂志-胃肠与肝脏生理学》(Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.)2006,290,G1051)，包括克罗恩病(德特纳(deTena)等人，《临床免疫学杂志》(J.Clin.Immunol.)2004,24,185；比顿(Beeton)等人，《神经系统科学家》2005,11,550)、自身免疫性甲状腺炎和桥本氏病(塞登(Seddon)等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)1999,189,279；比顿(Beeton)等人，《神经系统科学家》2005,11,550)、包括睫状体扁平部炎的葡萄膜炎(佩德罗萨-赛里斯(Pedroza-Seres)等人，《英国眼科学杂志》(Br.J.Ophthalmol.)2007,91,1393；哦(Oh)等人，《免疫学杂志》2011,187,3338；比顿(Beeton)等人，《神经系统科学家》2005,11,550)、斑秃(吉哈尔(Gilhar)等人，《研究性皮肤病学杂志》(J.Invest.Dermatol.)2013,133,2088)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.13 EP 15159083.31.一种具有通式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中A1选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R8；A2选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R3；A3选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R9；A4和A5和A6独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、(C1-C3)烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基以及(C1-C3)卤代烷基；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素以及(C1-C3)烷基；R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、(C1-C3)烷基、NR4R5、(C1-C3)烷基-NR4R5以及氰基；其中R4和R5独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、(C3-C5)环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C1-C3)烷基，或者R4和R5与它们所附接的氮原子一起形成5元至7元杂环，该杂环除前述氮原子之外，还任选地包括另外的杂原子基团，该杂原子基团选自下组，该组由以下各项组成：O和NR6，其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙酰基和甲酰基；Y选自下组，该组由以下各项组成：O和S；R7选自下组，该组由以下各项组成：氢、和(C1-C3)烷基；R8选自下组，该组由以下各项组成：(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、以及(C3-C5)杂环烷基；并且R9选自下组，该组由以下各项组成：氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中如果Y是O，则A1、A2或A3中至少一个是N。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中A1是C-R8；A2是C-R3；A3是C-R9；并且Y是O。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、溴和甲基；R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、吗啉基、吗啉代甲基、N-甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基以及氰基；R7选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；R8选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基以及环丙基；并且R9选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基以及甲氧基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中A1是C-CH3；Y是O；A2选自下组，该组由以下各项组成：N和CH；A3选自下组，该组由以下各项组成：N和C-CH3；A4和A5和A6独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基以及溴；并且R7选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。6.根据权利要求1、或3至5中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中A1是C-CH3；A2是C-H；A3是C-CH3；Y是O；A4和A5和A6独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和C-R1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基以及溴；并且R7选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，其中A4和A5和A6独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和CH；并且R2选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。8.根据权利要求1所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药，该化合物选自下组，该组由以下各项组成6-溴-3,9-二甲基-5-苯基呋喃并[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃并[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-3,9-二甲基-5-(邻-甲苯基)呋喃并[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,9-二甲基-5-(邻-甲苯基)呋喃并[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氟苯基)-3,6,9-三甲基呋喃并[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-苯基呋喃并[3,2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·塔斯勒，I·克里梅尔拜恩，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE