二环式吡啶化合物制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种药物组合物、特别是适用于夜间频尿的治疗的化合物。通过在夜间抑制作为AVP的代谢酶的胎盘亮氨酸氨肽酶(Placental leucine aminopeptidase：P‑LAP)，借助内源性AVP浓度的维持、增加所引起的抗利尿作用，期待减少夜间排尿次数，对于抑制P‑LAP的化合物进行了深入研究。结果发现，(2R)‑3‑氨基‑2‑(二环式吡啶基甲基)‑2‑羟基丙酸衍生物具有良好的P‑LAP抑制作用，而且，在使用饮水负荷大鼠的抗利尿作用试验中，该化合物具有基于P‑LAP抑制的内源性AVP浓度上升所带来的尿生成抑制作用。因此，本发明专利技术提供一种可期待作为以P‑LAP抑制为机制的夜间频尿治疗剂使用的化合物。

Two ring pyridine compound

The invention provides a pharmaceutical composition, especially suitable for various compounds in the treatment of night. Through the night as the inhibition of placental leucine aminopeptidase of AVP metabolizing enzymes (Placental leucine aminopeptidase:P LAP), with the help of maintenance, the concentrations of endogenous AVP caused by the increase of anti diuretic effect, to reduce the frequency of urination at night, for compounds inhibiting P LAP is studied. The results showed that (2R) 3 amino 2 (bicyclic pyridyl methyl) 2 hydroxy propionic acid derivatives have good inhibitory effect, P and LAP, in the test of anti diuretic effect using water load in rats, the compound can inhibit the generation of endogenous AVP P urine concentration LAP inhibition the rise is based on. Therefore, the invention provides a look as to P LAP for the night to urinate inhibit therapeutic agents using compound mechanism.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二环式吡啶化合物
本专利技术涉及一种药物，特别是涉及一种作为夜间频尿治疗药有用的二环式吡啶化合物或其盐以及将该化合物作为有效成分的药物。
技术介绍
所谓夜间频尿，“主诉为了夜间排尿而必须起来1次以上”(NeurourolUrodyn2002；21：167-178)。夜间频尿会随着年龄而增加(JUrol2010；184：440-446)，是使睡眠障碍、骨折风险增加等降低QOL(生活质量)的、老年人多发的下尿路症状(EurUrol2010；57：488-498)。作为原因，可举出多尿、夜间多尿、膀胱容量减少、睡眠障碍，推测多数患者属于具有多种原因的混合型(EurUrol2012；62：877-890)。其中，认为夜间尿量超过1天总尿量的33％的夜间多尿占夜间频尿患者的八成(JUrol2011；186：1358-1363)。作为抗利尿激素的精氨酸加压素(AVP)是由下丘脑-垂体系统所生物合成、分泌的由9个氨基酸构成的肽。AVP的受体分类为V1a、V1b和V2这3种亚型，外周的AVP的主要药理作用已知有V1a受体介导的血管收缩作用、与V2受体介导的抗利尿作用。AVP作用于肾小管，增强肾中水的再吸收由此减少尿量。因此，认为伴随年龄增长的夜间AVP分泌降低是夜间尿量增加的一个原因(JIntMed1991；229：131-134，BJUInt2004；94：571-575)。期待通过刺激V2受体来改善夜间频尿，作为V2受体选择性激动剂的去氨加压素(Desmopressin(dDAVP))被用于夜间频尿患者的治疗。已有报告指出dDAVP减少夜间尿量和夜间排尿次数，延长初次睡眠时间(JUrol2013；190：958-964，JUrol2013；190：965-972)。然而，V2受体激动剂理论上促进体液潴留，有低钠血症的顾虑，故有报告指出对于占夜间频尿患者多数的老年人进行V2受体激动剂给药时，必须注意血清钠浓度测定等(NeurourolUrodyn2004；23：302-305)。胎盘亮氨酸氨肽酶(Placentalleucineaminopeptidase：P-LAP)为分解L-亮氨酸-β-萘胺(L-leucine-β-naphthylamide)、催产素(Oxytocin)和AVP的酶(ArchBiochemBiophys1992；292：388-392)，于1996年作为氨肽酶被Rogi等人克隆(JBiolChem1996；271：56-61)。另一方面，由Keller等人自大鼠附罩的脂肪克隆出的胰岛素调节氨肽酶(Insulinregulatedaminopeptidase：IRAP)与P-LAP具有87％的同源性，之后提示其为AVP代谢酶，被报告为P-LAP的大鼠同源物(JBiolChem1995；270：23612-23618，AmJPhysiolEndocrinolMetab2007；293：E1092-E1102)。自牛肾上腺所分离出的血管紧张素IV(AT4)受体也被生化学和药理学研究提示为IRAP(JBiolChem2001；276：48623-48626)。已有报告指出，在使用P-LAP基因敲除小鼠的实验中，一天总排尿量在野生型与基因敲除小鼠之间并无差异，但对于由AVP给药引起的一天总排尿量的减少量则在基因敲除小鼠中增大，提示P-LAP可能通过AVP的分解参与调节排尿量(非专利文献1)。已有报告指出，下式(A)所示化合物作为IRAP抑制剂而作为痴呆、糖尿病等的治疗剂有用(专利文献1和专利文献2)。(式中，X为O、NR’或S，其他符号参照该公报)另外，已有报告指出AT4的13～14元环状三肽类似物具有良好的IRAP抑制作用(非专利文献2)。然而，至今对于具有借助P-LAP(或者TRAP)的机制的抗利尿剂或者夜间频尿治疗剂则完全没有报告。这种状况下，期望开发出适用于夜间频尿治疗的安全性优良的抗利尿药。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2006/026832号专利文献2：国际公开第2009/065169号非专利文献非专利文献1：LifeSciences84(2009)668-672非专利文献2：JMedChem2011；54；3779-3792
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术提供一种药物组合物，特别是提供一种作为夜间频尿治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。用于解决问题的方法本专利技术人们考虑到是否可期待通过在夜间抑制作为AVP的代谢酶的P-LAP，由此借助内源性AVP水平的维持、增加引起的抗利尿作用来减少夜间排尿次数，对抑制P-LAP(包括作为其大鼠同源物的IRAP)的化合物进行了深入研究。结果发现后述式(I)的化合物具有良好P-LAP抑制作用，并且发现使用了饮水负荷大鼠的抗利尿作用试验中，式(I)的化合物具有基于P-LAP抑制的内源性AVP浓度的提高、和与此相伴的尿生成抑制作用，由此完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐与赋形剂的药物组合物。(式中，X为O或S，虚线为单键或双键，R1为可具有选自G1组的1～4个取代基的低级烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基、或-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)，R2和R5相同或不同，为H、低级烷基或环烷基，R3为-低级亚烷基-X3-低级烷基、-低级亚烷基-X3-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)、或-低级亚烷基-X3-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)，X3为O或S(O)n，n为0、1或2，R4为OH、NH2或-O-低级烷基且R6为H，或者R4和R6与它们所键合的-C(＝O)-C-O-成为一体而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基，G1组为卤素、OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基和-O-卤代低级烷基，以及G2组为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基和-O-卤代低级烷基。)需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也使用于其他化学式时，相同符号表示相同含义。本专利技术还涉及含有式(I)的化合物或其盐的药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含夜间频尿治疗剂。另外，还涉及含有式(I)的化合物或其盐与赋形剂的夜间频尿治疗用药物组合物。此外，本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐在制备夜间频尿治疗用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在治疗夜间频尿中的使用、用于夜间频尿治疗的式(I)的化合物或其盐、和包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤的夜间频尿治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要进行该治疗的人或其他动物，作为某种方式，为是指需要进行该治疗的人。专利技术效果式(I)的化合物或其盐具有作为AVP的代谢酶的P-LAP的抑制作用，具有基于内源性AVP浓度的维持和提高的尿生成抑制作用，因此可期待作为夜间频尿的治疗剂来使用。另外，也可以期待作为与AVP浓度的降低相关的其他排尿障碍或多尿、例如频尿、尿失禁、夜尿症的治疗剂来使用。具体实施方式以下，对本专利技术作详细说明。本说明书中，所谓“低级烷基”是直链或支链状本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.09 JP 2015-0461211.一种式(I)的化合物或其盐，式中，X为O或S，虚线为单键或双键，R1为可具有选自G1组的1～4个取代基的低级烷基、可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基、或-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)，R2和R5相同或不同，为H、低级烷基或环烷基，R3为-低级亚烷基-X3-低级烷基、-低级亚烷基-X3-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)、或-低级亚烷基-X3-(可具有选自G2组的1～5个取代基的环烷基)，X3为O或S(O)n，n为0、1或2，R4为OH、NH2或-O-低级烷基且R6为H，或者R4和R6与它们所键合的-C(＝O)-C-O-成为一体而形成2，2-二(低级烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊环-5，5-二基，G1组为卤素、OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基和-O-卤代低级烷基，以及G2组为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基和-O-卤代低级烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R4为OH、NH2或-O-低级烷基且R6为H。3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，X为O且虚线为单键或双键，或者X为S且虚线为双键。4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为：可具有选自由卤素、OH、和-O-低级烷基组成的组中的1～4个取代基的低级烷基；可被1～2个低级烷基取代的环烷基；或-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)，R3为-低级亚烷基-X3-低级烷基、-低级亚烷基-X3-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)、-低级亚烷基-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)、或-低级亚烷基-X3-(可被1～2个低级烷基取代的环烷基)，以及R2和R5相同或不同，为H或低级烷基。5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为：可具有选自由卤素和OH组成的组中的1～4个取代基的低级烷基；环烷基；或-低级...

【专利技术属性】
技术研发人员：川口贤一，石畠明裕，金井章，稻垣勇典，平本昌志，远城健太郎，高松肇，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP