用于增强针对肿瘤的免疫应答的效力的方法技术

如下文所描述，本发明专利技术的特征在于用于通过给予OX40激动剂和吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂与肿瘤抗原来增强该肿瘤抗原在诱导受试者中的抗癌症免疫应答中的效力的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景患有癌症的患者典型地表现出针对不同肿瘤抗原的适应性免疫应答。尽管存在这种针对肿瘤的免疫应答，但是在许多情况下，患者的免疫应答不足以阻断肿瘤生长和延长存活期。最初设计癌症疫苗来增强患者的自身免疫应答。迄今为止，此类癌症疫苗的治疗潜力尚未实现。因此，迫切需要用于增强针对肿瘤的免疫应答的效力的方法。专利技术概述如下文所述，本专利技术的特征在于用于通过给予OX40激动剂和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂连同肿瘤抗原来增强针对肿瘤的免疫应答的效力的方法。肿瘤抗原可以存在于癌症疫苗中或者可以例如通过诱导肿瘤细胞的凋亡而自受试者中存在的肿瘤释放。肿瘤细胞的凋亡可以通过本领域已知的任何方法(例如放射疗法、化学疗法)来诱导。在一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于增强针对受试者中的肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法涉及向该受试者给予OX40激动剂(例如OX40抗体激动剂)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂(例如1MT)、以及含有肿瘤抗原的免疫原性组合物(例如癌症疫苗)，从而相对于单独给予该免疫原性组合物增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于使受试者中的肿瘤生长延迟或减少(例如至少约10％、20％、30％、40％、50％、75％、80％、90％或100％)的方法，该方法涉及向该受试者给予OX40激动剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、以及含有肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而相对于未治疗的对照受试者延迟或减少该受试者中的肿瘤生长。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于增强针对受试者中的肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法涉及向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂(例如蒽环类药物(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星和戊柔比星)或奥沙利铂)、OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而相对于单独给予放射疗法或蒽环类药物增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于延迟或减少受试者中的肿瘤生长的方法，该方法涉及向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂(例如蒽环类药物(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星和戊柔比星)或奥沙利铂)、OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而相对于未治疗的对照受试者延迟或减少该受试者中的肿瘤生长。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于增加受试者中肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞比率的方法，该方法涉及向该受试者给予有效量的OX40激动剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、以及含有肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而增加肿瘤的CD8/Treg比率。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于增加受试者中肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞比率的方法，该方法涉及向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂(例如蒽环类药物(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星和戊柔比星)或奥沙利铂)、有效量的OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而增加肿瘤的CD8/Treg比率。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于增强针对受试者中的HPV肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法涉及向该受试者给予与mAb9B12结合相同OX40表位的激动剂OX40抗体、1-MT、以及含有HPV16抗原和佐剂的免疫原性组合物，从而相对于单独给予该免疫原性组合物增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。在另一个方面中，本专利技术的特征在于一种用于治疗受试者中的HPV相关癌症的方法，该方法涉及向该受试者给予与mAb9B12结合相同OX40表位的激动剂OX40抗体、1-MT、以及含有HPV16抗原和佐剂的免疫原性组合物，从而治疗该受试者中的HPV相关癌症。在以上方面或在此描绘的本专利技术的任何其他方面的不同实施例中，该方法使受试者肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞的比率增加(例如至少约5％、10％、20％、30％或更多)。在以上方面的其他实施例中，所给予的OX40激动剂的量足以增加受试者肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞比率。在以上方面的仍然其他实施例中，所给予的OX40激动剂的量是足够低的，以便不会增加受试者中的肿瘤浸润Treg细胞。在以上方面的仍然其他实施例中，相对于单独给予免疫原性组合物，该给予使受试者的抗肿瘤免疫应答增加(例如至少约10％、25％、50％、75％或100％)。在以上方面的其他实施例中，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂是1-甲基色氨酸(1-MT)、1-甲基-色氨酸的D异构体、或NLG919。在以上方面的其他实施例中，OX40激动剂特异性地结合OX40。在以上方面的其他实施例中，OX40激动剂是特异性地结合OX40的抗体或其抗原结合片段。在以上方面的其他实施例中，该抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、嵌合抗体或人源化抗体。在以上方面的其他实施例中，该抗体或其抗原结合片段与mAb9B12结合相同OX40表位。在以上方面的其他实施例中，肿瘤抗原是以下各项中的任何一种或多种：甲胎蛋白、癌胚抗原、cdk4、β-连环蛋白、CA125、半胱天冬酶-8、上皮肿瘤抗原、HPV抗原、HPV16抗原、来自HPV16E7抗原的CTL表位、黑色素瘤相关抗原(MAGE)-1、MAGE-3、酪氨酸酶、表面Ig个体基因型、Her-2/neu、MUC-1、前列腺特异性抗原(PSA)、唾液酸Tn(STn)、热休克蛋白、gp96、神经节苷脂分子GM2、GD2、GD3、癌胚抗原(CEA)、以及MART-1。在以上方面的其他实施例中，免疫原性组合物中存在的肿瘤抗原的量足以诱导受试者中的抗癌症免疫应答。在以上方面的其他实施例中，给予免疫原性组合物刺激受试者中的T淋巴细胞活性。在以上方面的其他实施例中，免疫原性组合物进一步包含佐剂。在以上方面的其他实施例中，受试者患有选自下组的癌症，该组由以下各项组成：HPV相关癌症、宫颈癌、阴茎癌、肛门癌、头颈部鳞状细胞癌、以及外阴癌。在以上方面的其他实施例中，该方法使受试者存活期相对于仅接受免疫原性组合物给予的受试者增加至少10％、20％或30％或更多。在以上方面的其他实施例中，该方法使肿瘤生长相对于未治疗的对照受试者中的肿瘤生长减少至少约20％或者诱导肿瘤消退。在以上方面的其他实施例中，受试者是人患者。在以上方面的其他实施例中，免疫原性组合物是癌症疫苗。本专利技术的其他特征和优点将在详细说明以及在权利要求书中呈现。定义除非另有定义，在此所使用的所有技术与科学术语具有本专利技术所属领域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为本领域技术人员提供本专利技术中所使用的许多术语的一般定义：辛格尔顿(Singleton)等人，微生物学和分子生物学词典(DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology)(第2版，1994)；剑桥科技词典(TheCambridgeDictionaryofScienceandTechnology)(沃克(Walker)编著，1988)；遗传学词汇(TheGlossaryofGenetics)，第5版，R.雷格(R.Rieger)等人(编著)，施普林格维拉格(Spri本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增强针对受试者中的肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者给予OX40激动剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂、以及包含肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而相对于单独给予该免疫原性组合物增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.03 US 61/9747811.一种用于增强针对受试者中的肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者给予OX40激动剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、以及包含肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而相对于单独给予该免疫原性组合物增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。2.一种用于延迟或减少受试者中的肿瘤生长的方法，该方法包括向该受试者给予OX40激动剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、以及包含肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而相对于未治疗的对照受试者延迟或减少该受试者中的肿瘤生长。3.一种用于增强针对受试者中的肿瘤抗原的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂、OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而相对于单独给予该放射疗法或该化学治疗剂增强该受试者的针对该肿瘤抗原的免疫应答。4.一种用于延迟或减少受试者中的肿瘤生长的方法，该方法包括向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂、OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而相对于未治疗的对照受试者延迟或减少该受试者中的肿瘤生长。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该方法增加该受试者的肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞的比率。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所给予的OX40激动剂的量足以增加该受试者的肿瘤内的该CD8+T细胞与调节性T细胞比率。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所给予的OX40激动剂的量是足够低的，以便不会增加该受试者中的肿瘤浸润调节性T细胞。8.一种用于增加受试者中肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞比率的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的OX40激动剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、以及包含肿瘤抗原的免疫原性组合物，从而增加该肿瘤的该CD8/Treg比率。9.一种用于增加受试者中肿瘤内的CD8+T细胞与调节性T细胞比率的方法，该方法包括向该受试者给予足以诱导肿瘤细胞凋亡的放射疗法或化学治疗剂、有效量的OX40激动剂、以及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，从而增加该肿瘤的该CD8/Treg比率。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所给予的OX40激动剂的该有效量是足够低的，以便不会增加该受试者中的肿瘤浸润Treg细胞。11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该给予相对于单独给予该免疫原性组合物增加该受试者的抗肿瘤免疫应答。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂是1-甲基色氨酸(1-MT)、1-甲基-色氨酸的D异构体、或NLG919。13.如权利要求12所述的方法，其中该IDO抑制剂是1-MT。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该OX40激动剂特异性地结合OX40。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该OX40激动剂是特异性地结合OX40的抗体或其抗原结合片段。16.如权利要求15所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。17.如权利要求16所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体。18....

【专利技术属性】
技术研发人员：S赫莱夫，
申请(专利权)人：乔治亚摄政研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US