用于癌症疗法的包括HDAC抑制剂和CD137激动剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及以下通式(I)的HDAC抑制剂、或其盐或溶剂化物与CD137激动剂组合用于治疗癌症的医学用途，其中R1至R7如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的包括HDAC抑制剂和CD137激动剂的组合
本专利技术涉及HDAC抑制剂与CD137激动剂组合在治疗癌症中的医学应用。
技术介绍
CD137是来自肿瘤坏死因子受体家族的在活化的T细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达的可诱导的共刺激受体，并且还被称为“肿瘤坏死因子受体超家族成员9”(TNFRSF9)、4-1BB且“通过淋巴细胞活化诱导”(ILA)。T细胞上的CD137连接触发信号级联，这导致抗凋亡分子的上调、细胞因子分泌以及增强的效应物功能。在具有降低的细胞毒性能力的功能失调的T细胞中，4-1BB连接展示出恢复效应物功能的有效能力(Chester等人,2018,Blood[血液],131,49-57)。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区移除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。HDAC还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如DNA结合蛋白、转录因子、信号转导子、DNA修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(VerverisK等人,Biologics:TargetsandTherapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；VittD等人,Targetinghistoneacetylation[靶向组蛋白乙酰化].在:RSCDrugDiscoverySeries[RSC药物发现系列]第48期:EpigeneticsforDrugDiscovery[药物发现的表观遗传学].编辑:NessaCarey.TheRoyalSocietyofChemistry[皇家化学学会],2016中)。已经描述了HDAC抑制剂引起生长停滞，随后引起肿瘤细胞分化或凋亡，而正常细胞不受影响。如在由Marks等人(NatureReviewsCancer[癌症自然评论],2001,第1卷,第194-202页)的评论文章中所总结的，HDAC抑制剂在G1和/或G2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将HDAC抑制剂的细胞生长抑制机制描述为细胞周期抑制剂CDKN1A(p21)表达的特异性诱导。此外，该评论文章总结了通过HDAC抑制剂诱导荷瘤小鼠中的生长停滞。HDAC抑制剂的功效已经在各种癌症类型(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌、成神经细胞瘤、以及白血病)的动物模型中证明。由HDAC抑制剂治疗许多癌症类型已经在可获得的文献中进行了描述。HDAC抑制对在肿瘤相关过程中起关键作用的许多蛋白质(如HER2/neu、VEGF、raf-1、细胞周期蛋白A和B、Bax、Bad、p53、c-myc、胱天蛋白酶3、p21、以及ERα)的表达具有影响。根据Villar-Garea等人(Int.J.Cancer[国际癌症杂志]:112,171-178(2004))的综述，癌症应被认为是表观遗传以及遗传性疾病，并且使用HDAC抑制剂的主要目标将是恢复通过启动子相关的组蛋白脱乙酰化作用已经转录沉默的那些肿瘤抑制基因的基因表达。Drummond等人(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.[药理学与毒理学年评]2005.45:495-528)综述了癌细胞中的组蛋白和非组蛋白底物的分子机制和结果，这些组蛋白和非组蛋白底物是HDAC的效应物，然而HDAC还促进除了组蛋白以外的若干关键蛋白质的乙酰化作用。根据所述综述，乙酰化作用是负责调节关键细胞内途径的许多蛋白质的关键翻译后修饰，并且这些底物中的许多是组织/发育特异性的(EKLF、GATA-1、ERα、MyoD)、致癌的(c-Myb)、肿瘤抑制性的(p53)、或甚至普遍存在的(TFIIE、TFIIF、TCF、HNF-4)转录因子。那些蛋白质的调整可以导致诱导细胞周期停滞、分化、和凋亡，所有这些都是用于治疗癌症的所期望的机制。Kelly等人(ExpertOpinInvestDrugs[调研药物专家评论],11(12),2002)提供了关于HDAC抑制剂总体上的进一步的综述，以及它们在癌症疗法中的应用。官方USNIH网站http://clinicaltrials.gov列出了(状态：2016年2月)针对用HDAC抑制剂治疗的癌症适应症的545例临床试验，特别是各种形式的白血病(例如，CML、CLL、AML)、骨髓增生异常综合征、包括非霍奇金氏淋巴瘤的淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、一般实体肿瘤、小肠癌、间皮瘤、前列腺癌、乳腺癌(男性和女性)、肺癌(包括非小细胞和小细胞)、神经内分泌肿瘤、恶性上皮肿瘤、胰腺癌、皮肤癌(包括黑素瘤)、多发性骨髓瘤、宫颈癌、肾细胞癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胸腺瘤、输卵管癌、腹膜癌、鼻咽癌、前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、听神经瘤、神经纤维瘤病2型、甲状腺癌、尿路上皮癌、神经胶质瘤、脑癌、食管癌、星形胶质细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、巨细胞性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、混合型胶质瘤和脑肿瘤。4SC-202(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺是口服适用的HDAC抑制剂组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。4SC-202已在24名患有不同类型血癌的过度预治疗的患者的I期临床试验(TOPAS)中进行了评估。4SC-202耐受性良好，具有很少和/或可管理的不良事件。观察到抗肿瘤功效的阳性体征，一名患者完全缓解28个月，一名部分应答者缓解8个月。调查结果还表现出在83％患者中的疾病控制以及在50％患者中的长期稳定。WO2006/097474A1描述了某些N-磺酰基吡咯衍生物以及它们的医学实用性。WO2009/112522A1描述了某些N-磺酰基吡咯衍生物的盐以及它们的医学实用性。附图说明图1：4SC-202、或激动性抗CD137抗体相比于4SC-202和该抗体的组合在免疫活性同系鼠C38模型中的抗肿瘤作用。在所有情况下，x轴代表时间(天)，y轴代表肿瘤体积，单位为mm3；a)媒介物，b)4SC-202，c)CD137抗体以及d)4SC-202和CD137抗体的组合。使用Dunnett多重比较检验分析治疗组与媒介物组之间的差异。A)小图a示出每组中所有动物的平均值，而小图b示出C38模型第27天数据的箱形图(示出了y轴上的肿瘤体积(mm3)、中位数和25/75百分位数，须线表示最小值到最大值，+表示平均值。B)a-d各组中动物的个体曲线。具体实施方式现已意外发现，与单一疗法相比，利用CD137激动剂与本专利技术的HDAC抑制剂的组合疗法显示出有益的功效。本专利技术的某些实施例在以下项目中列出：1.以下通式I的HDAC抑制剂或其盐或溶剂化物与CD137激动剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途，式I其中R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，R6是-T1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式I的HDAC抑制剂或其盐或溶剂化物与CD137激动剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途，/n式I/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180326 EP 18163896.61.以下通式I的HDAC抑制剂或其盐或溶剂化物与CD137激动剂组合用于制造治疗癌症的药物的用途，
式I



其中
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1-Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，
或者Q1被R61和/或R62取代并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，或Q1是未取代的并且是Ha2、Ha3或Ha4，
其中
R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4C-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4C-烷基氨基羰基、单或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3或-V-T5-Het4，其中
T2是键或1-4C-亚烷基，
R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，
R612是氢或1-4C-烷基，
或R611和R612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
U是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T3是2-4C-亚烷基，
R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基
R614是氢或1-4C-烷基，
或R613和R614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
T4是键或1-4C-亚烷基，
Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
V是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T5是键或1-4C-亚烷基，
Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
Aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
Hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，并且通过单键连接在一起，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈姆，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE