苯并咪唑衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及瞬时受体电位通道6(TRPC6)蛋白活性抑制剂。本发明专利技术提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明专利技术化合物的药物组合物、制造本发明专利技术化合物的方法及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物及其用途本专利技术总体上涉及经典瞬时受体电位(TRPC)通道蛋白，且更具体而言涉及瞬时受体电位通道6(TRPC6)蛋白活性抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物及使用此类抑制剂的方法。
技术介绍
TRPC6通道(即瞬时受体电位(TRP)家族的成员，其是非选择性阳离子可渗透通道)是由由磷脂酶C的活化产生的二酰甘油及类似物活化且发挥生理学及病理生理学效应。TRPC6具有如下效应，诸如心脏病理性肥大及纤维化、肌肉营养不良症中的心肌损害的进展、急性肺血管收缩、慢性缺氧诱导的肺高血压的病理进展、过敏性气道反应、诸如嗜中性粒细胞等细胞的迁移、关于发炎的内皮细胞的增加的渗透性、足细胞的病理性扁平及肾小球损伤的进展以及恶性肿瘤的增殖或浸润，且不同地分布于脑、心脏、肺、肾、胎盘、卵巢、脾等中(例如，参见J.Clin.Invest.[临床研究杂志]116:3114-3126,2006；Dev.Cell.[发育细胞]23:705-715,2012；Circ.Res.[循环研究]114:823-832,2014；Proc.Natl.Acd.Sci.USA[美国国家科学院院刊]10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式I：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171019 US 62/574,465;20180514 US 62/671,0901.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式I：



其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则CR1R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的4至7元内酰胺：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，具有1个选自N、O或S的环原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基、杂环或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)N(RA)2，S(O)2C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环基，该双环基经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
RA在每次出现时独立地选自氢或C1-C4烷基；或
N(RA)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基或-(CH2)rR9A，其中r是0或1，且R9A是苯基，具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环N原子的4至7元杂环，其中该环硫可任选地经氧化，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环N原子的5或6元杂芳基，该苯基、杂环或杂芳基任选地经0、1或2个卤素、C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷基取代；
R10是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤基C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该硫任选地经氧化，且该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；或
NR9R10组合起来形成具有一个或两个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的单环或双环4至10元饱和或部分不饱和杂环，该环硫可任选地经氧化，该杂环任选地经0、1或2个选自以下的取代基取代：卤素，氧代，羟基，氰基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，S(O)qC1-C6烷基，C1-C6烷基S(O)qC1-C6烷基CO2H，C(O)C1-C6烷基，C(O)OC1-C6烷基，C(O)C3-C6环烷基，N(R15)C(O)C1-C6烷基或C(O)N(R15)2，苯基，具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，且其中每个杂环或杂芳基任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代；
q是0、1或2；
Z1是N或CR11；
Z2是N或CR12；
Z3是N或CR13；
Z4是N或CR14，
Z5及Z6各自独立地是N或C；
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6中的0、1或2个是N；
R11、R12、R13及R14中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，氰基，SO2C1-C6烷基，苯基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5或6元杂环，该杂环任选地经1或2个独立地选自C1-C6烷基及卤素的取代基取代；并且
R15在每次出现时选自氢或C1-C4烷基，或N(R15)2组合起来形成任选地经0、1或2个C1-C4烷基取代的4至7元氮杂环；前提条件是具有式I的化合物不包括1-[7-氟-6-甲氧基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-3-哌啶胺。


2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式I：



其中
p是0或1；
当p是0时，则R1是氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；R2是氨基或氨基C1-C4烷基；R3是氢；且R4是氢、C1-C6烷基或苯基；或
当p是0时，则R1及R3组合起来形成稠合C3-C6环烷基环或具有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的稠合4至6元杂环，该环烷基或杂环任选地经氨基取代；R2是氢、C1-C6烷基或氨基C1-C4烷基；且R4是氢；或
当p是1时，则R1是NHR1a；R1a是氢，C1-C4烷基，C3-C7环烷基，羟基C1-C4烷基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子的4至6元杂环烷基；R2是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C(O)NH2；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢、C1-C4烷基或卤素；或
当p是0或1时，则C(NHR1a)R2组合起来形成螺环4至6元杂环烷基；R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；且R4是氢或卤素；或
当p是1时，则R1及R3组合起来形成稠合4至6元杂环或稠合3至7元碳环，该杂环包含环氮原子及任选地0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，且该碳环经氨基取代；且R2是氢；且R4是氢、卤素或羟基；
R5表示1或2个独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基；
R6是-(CR7R8)-A；或
R6是4至7元内酰胺，其任选地经一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该杂芳基或苯基任选地经0、1或2个C1-C6烷基或卤素取代；或
R6是部分不饱和9或10元双环碳环，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2及C(O)NHC1-C6烷基；
A是5或6元杂芳基，该杂芳基包含一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子，该杂芳基任选地经0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，苯基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，其中该任选的杂芳基或苯基取代基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氰基C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，S(O)2NH2，S(O)2NHC1-C6烷基，S(O)2N(C1-C6烷基)2，C(O)NH2，C(O)NHC1-C6烷基，C(O)N(C1-C6烷基)2，羟基，氰基，或具有一个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基进一步经0、1或2个C1-C6烷基取代；或
A是C(O)OR9或C(O)NR9R10；或
A是具有0、1或2个环氮原子及0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的任选地经取代的9或10元芳族或部分不饱和双环基，该双环基经0、1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C(O)NH2、C(O)OH或C(O)NHC1-C6烷基；
R7是氢、C1-C4烷基或氨基；
R8是氢或C1-C4烷基；或
CR7R8组合起来形成3至6元环烷二基；
R9是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或氰基C1-C6烷基；
R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或4至7元杂环，该杂环具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，该硫可任选地经氧化，且其中每个烷基或环烷基任选地经以下取代：氰基，卤素，羟基，C1-C6烷氧基，S(O)qC1-C6烷基，具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·巴特伯杰，N·沙卡，H·高，A·古兹曼佩雷斯，D·B·霍恩，Z·华，M·基弗，D·C·H·林，B·C·米尔格拉姆，J·班台莱耶夫，L·申克尔，J·斯特勒威根，M·韦斯，R·D·怀特，W·赵，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US