苯并咪唑酮衍生的BCL6抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为BCL6(B细胞淋巴瘤6)活性抑制剂起作用的具有式I的化合物：其中X

BCL6 inhibitors derived from benzimidazolone

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑酮衍生的BCL6抑制剂引言本专利技术涉及某些作为BCL6(B细胞淋巴瘤6)活性抑制剂起作用的化合物。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物在治疗增殖性障碍诸如癌症以及牵涉BCL6活性的其他疾病或病症中的用途。
技术介绍
BCL6是锌指转录阻遏物，其在生发中心的形成和发育中起关键作用，在生发中心的形成和发育中，B细胞经历免疫球蛋白基因的体细胞突变和重组，以产生针对多种外源抗原的抗体的多样性(Dent等人,Science[科学],1997,276,589-592)。BCL6允许通过阻遏DNA损伤反应、细胞周期停滞和凋亡中涉及的基因，使产生抗体的B细胞增殖。BCL6通过将辅阻遏物蛋白SMRT、NCoR和BCoR募集到沿着BCL6BTB(BR-C、Ttk和Bab)结构域的二聚体界面形成的延伸凹槽基序来介导这种阻遏(Ahmad等人,MolCell[分子细胞],2003,12,1551-1564；Ghetu等人,MolCell[分子细胞],2008,29,384-391)。如在许多淋巴瘤中看到的，BCL6基因的遗传上调导致恶性B细胞增殖(Hatzi&Melnick,TrendsMolMed[分子医学动态],2014,20,343-352)。因此，需要开发通过选择性结合BTB结构域并且防止辅阻遏物募集，或者通过结合BTB结构域并且诱导蛋白质降解来抑制BCL6的肿瘤发生作用的药剂(Kerres等人CellRep.[细胞报告],2017,20,2860-2875)。>
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种在体外或在体内抑制BCL6活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。根据本专利技术的另一方面，提供了一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物接触。根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的牵涉BCL6活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在治疗中使用。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于在增殖性病症的治疗中使用。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在具体实施例中，所述癌症为人类癌症。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在抑制BCL6活性中使用。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在牵涉BCL6活性的疾病或障碍的治疗中使用。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性病症的药物中的用途。适当地，增殖性障碍是癌症，适当地是人类癌症(例如血液学癌症，诸如淋巴瘤(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，伯基特淋巴瘤(BL)和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)，白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性粒细胞白血病(CML))和多发性骨髓瘤，以及实体肿瘤(包括神经胶质瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞状细胞癌(SCC)(包括头和颈、食道、肺和卵巢的SCC)))。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于抑制BCL6活性的药物中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗牵涉BCL6活性的疾病或障碍的药物中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了用于制备如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。根据本专利技术的另一方面，提供了可通过如本文所定义的制备化合物的方法获得、或通过其获得、或直接通过其获得的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。根据本专利技术的另一方面，提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。涉及本专利技术的一个方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)也可以是涉及本专利技术的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。具体实施方式定义除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下文陈述的以下含义。应当理解，提及“治疗(treating或treatment)”包括预防以及缓解病症的已确定的症状。因此，状态、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述人可能患有或易患所述状态、障碍或病症但是还没有经历或显示所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制所述状态、障碍或病症，即阻止、降低或延迟所述疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(3)减轻或减缓所述种疾病，即引起所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用来用于治疗疾病时，足以影响所述疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。提及单个烷基基团如“丙基”仅对直链型是特定的，并且提及单个支链烷基基团诸如“异丙基”仅对支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。单独使用或作为前缀使用的术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如下所示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170526 GB 1708502.8;20180413 GB 1806130.91.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如下所示：



其中：
X1选自N或CRa，其中Ra选自氢、(1-2C)烷基、卤素、羟基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、硝基、氰基或NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X2选自N或CRd，其中Rd选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、溴、羟基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基；
R1选自氢或具有下式的基团：
-L-Y-Z
其中：
L不存在，或是任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y不存在，或是O、S、SO、SO2、N(Re)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、N(Re)C(O)N(Rf)、N(Re)C(O)O、OC(O)N(Re)、S(O)2N(Re)、或N(Re)SO2，其中Re和Rf各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rg)Rh、N(Rg)C(O)Rh、S(O)yRg(其中y是0、1或2)、SO2N(Rg)Rh、N(Rg)SO2Rg、Si(Rg)(Rh)Ri或(CH2)zNRgRh(其中z是1、2或3)；其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或者Rg和Rh可以连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的4-9元杂环，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
R2选自：
(i)氢或甲基；
(ii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
W1选自CR4R5或C(O)，其中R4和R5独立地选自氢、(1-2C)烷基、氟、羟基、氰基、硝基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基或NRjRk，其中Rj和Rk独立地选自氢或(1-2C)烷基；或者
R4和R5可以连接，使得它们与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的3-6元碳环或3-6元杂环，所述取代基选自(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；
W2选自氰基、5或6元杂芳基、苯基、C(O)Rl、SO2Rl、C(O)OCH3、C(O)N(H)CH3、CR6R7R8或NRlRm，其中Rl和Rm独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且其中：
R6选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基；
R7选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-Y2-L2-Z2
其中：
Y2不存在，或选自O、N(Rn)、S、SO、SO2、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在，或是(1-2C)亚烷基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、苯基、(3-6C)环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；其中Z2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、硝基、羟基、C(O)Ro、C(O)ORo、OC(O)Ro、C(O)N(Ro)Rp、NRoC(O)Rp，其中Ro和Rp独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
R8选自(1-2C)烷基、-C(O)ORq、ORq、-C(O)NRq、NRqRr、苯基或5元杂芳基，其中Rq和Rr独立地选自氢或(1-2C)烷基；
或者R6和R7可以连接，使得它们与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的3-6元碳环或3-6元杂环，所述取代基选自(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；或者
(iii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
环A是任选地被一个或多个取代基基团取代的4至6元环烷基或杂环基环，所述取代基基团选自(1-2C)烷基、卤素、羟基、氰基或(1-2C)烷氧基；
W3选自NR100或CR101R102，其中R100选自氢、(1-2C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)羟基烷基、-C(O)-CH3或-C(O)ORab，其中Rab是(1-4C)烷基，R101和R102各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、环丙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、-C(O)ORac、-NRacRad、苯基或5元杂芳基，其中Rac和Rad独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R3选自：
i)具有以下所示的式A的基团：



其中：

表示附接点；
Xa和Xb独立地选自N或CRx1，其中Rx1选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R9选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R10选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y3-Z3
其中：
Y3不存在，或是O、N(Rs)(CRsRt)q1(其中q1是0、1或2)、S、SO、SO2、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、N(Rs)C(O)N(Rt)、N(Rs)C(O)O、OC(O)N(Rs)、S(O)2N(Rs)、N(Rs)SO2，其中Rs和Rt各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烯基、杂芳基或4至11元杂环基；其中Z3任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)羟基烷基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NRuRv、NRuRv或ORu，其中Ru和Rv各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；和/或Z3任选地进一步被具有下式的基团取代：
-LZ-WZ
其中：
LZ不存在，或是任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-5C)亚烷基；并且
WZ是芳基、杂芳基、4至7元杂环基、3至6元碳环基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、羟基、(1-4C)烷氧基、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb或NRxaRxb，其中Rxa和Rxb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且其中，每个芳基、杂芳基、4至7元杂环基或3至6元碳环基任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、氨基、氰基或羟基；
ii)具有以下所示的式B的基团：



其中：

表示附接点；
Xc、Xd和Xe独立地选自N、CH、CF、CCl、C-CN或CCH3；
R11选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y5-Z5
其中：
Y5不存在，或是O、N(Rw)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rw)、N(Rw)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rx)、N(Rw)C(O)O、OC(O)N(Rw)、S(O)2N(Rw)、N(Rw)SO2，其中Rw和Rx各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z5是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z5任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)羟基烷基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、NRyRz、ORy，其中Ry和Rz各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
iii)具有以下所示的式C的基团：



其中：

表示附接点；
R12选自氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、CH2F、CF2H或CF3；
Xf和Xg独立地选自N或CR13，其中R13选自氢、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基；
Xh、Xi和Xj独立地选自N或CR14，其中R14选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基；
条件是：
(i)当R3是具有式B的基团时，Xc、Xd和Xe中不超过两个是氮；
(ii)当R3是具有式C的基团时，Xf、Xg、Xh、Xi和Xj中不超过三个是氮；
(iii)当X1和X2是CH，R1和R2是氢或甲基，R3是具有式A的基团，Xa是N，Xb是CH并且R9是甲基或氟时，R10不是甲磺酰氨基苯基或氨基磺酰基苯基；并且
(iv)当Y3是NH时，R1和R2各自不是氢或甲基；并且
(v)所述化合物不是以下中的一种：





2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X1选自N或CRa，其中Ra选自氢、甲基、氟、氯、羟基、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、乙炔基、氰基或NH2。


3.根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X2选自N或CH。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X1是CH并且X2是CH。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1选自氢或具有下式的基团：
-L-Y-Z
其中：
L不存在，或是任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基的取代基取代的(1-5C)亚烷基；
Y不存在，或是O、S、SO、SO2、N(Re)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Re)、N(Re)C(O)、S(O)2N(Re)、或N(Re)SO2，其中Re选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rg)Rh、N(Rg)C(O)Rh、S(O)yRg(其中y是0、1或2)、SO2N(Rg)Rh、N(Rg)SO2Rg、Si(Rg)(Rh)Ri或(CH2)zNRgRh(其中z是1、2或3)；其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或者Rg和Rh可以连接，使得它们与它们所附接的氮原子一起形成4-9元杂环。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1选自氢或具有下式的基团：
-L-Y-Z
其中：
L不存在，或是(1-5C)亚烷基；
Y不存在，或是O、SO2、C(O)、C(O)O、C(O)N(Re)或S(O)2N(Re)，其中Re选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)环烷基、(3-10C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氨基、(1-2C)氨基烷基、氰基、羟基、NRgRh或ORg；其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自氢或(1-4C)烷基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2选自：
(i)氢或甲基；
(ii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
W1选自CR4R5或C(O)，其中R4和R5独立地选自氢、(1-2C)烷基、氟、羟基、氰基、(1-2C)烷氧基、CH2F、CF2H或氨基；或者
R4和R5可以连接，使得它们与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的3-6元碳环或3-6元杂环，所述取代基选自甲基、氟、氯、OCH3、氨基、氰基或羟基；
W2选自氰基、5或6元杂芳基、苯基、C(O)OCH3、C(O)N(H)CH3、CR6R7R8或NRlRm，其中Rl和Rm独立地选自氢或(1-2C)烷基，并且其中：
R6选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、羟基、氨基、氰基或(1-2C)烷氧基；
R7选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、羟基、氰基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-Y2-L2-Z2
其中：
Y2不存在，或选自O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)或N(Rn)C(O，其中Rn选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在，或是(1-2C)亚烷基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、苯基、(3-6C)环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；其中Z2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、氨基、氰基、硝基或羟基；并且
R8选自(1-2C)烷基、-C(O)ORq、ORq、NRqRr、苯基或5元杂芳基，其中Rq和Rr独立地选自氢或(1-2C)烷基；或者
(iii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
环A是5元环烷基或杂环基环；
W3选自NR100或CR101R102，其中R100选自氢、(1-2C)烷基或-C(O)ORab，其中Rab是(1-2C)烷基，R101和R102各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、羟基、(1-2C)烷氧基、CH2F、CF2H、CF3、-C(O)ORac或-NRacRad，并且其中Rac和Rad独立地选自氢或(1-2C)烷基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2选自：
(i)氢或甲基；
(ii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
W1选自CHR4或C(O)，其中R4选自氢、(1-2C)烷基、氟、羟基、氰基、(1-2C)烷氧基、CH2F、CF2H或氨基；
W2选自氰基、5或6元杂芳基、苯基、C(O)OCH3、C(O)N(H)CH3、CR6R7R8或NRlRm，其中Rl和Rm独立地选自氢或(1-2C)烷基，并且其中：
R6选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、羟基、氨基、氰基、(1-2C)烷氧基、CH2F或CF2H；
R7选自氢、(1-2C)烷基、氟、氯、羟基、氰基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基或具有下式的基团：
-Y2-L2-Z2
其中：
Y2不存在，或选自O、C(O)O、C(O)N(Rn)或N(Rn)C(O)，其中Rn选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在，或是(1-2C)亚烷基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、苯基、(3-6C)环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；其中Z2任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、氨基、氰基或羟基；并且
R8选自(1-2C)烷基、-C(O)ORq、ORq、NRqRr、苯基或5元杂芳基，其中Rq和Rr独立地选自氢或(1-2C)烷基；或者
R4和R7可以连接，使得它们与它们所附接的碳原子一起形成4-6元碳环或4-6元杂环；或者
(iii)具有下式的基团：



其中：

表示附接点；
环A是5元环烷基或杂环基环；
W3选自NR100或CR101R102，其中R100选自氢、(1-2C)烷基或-C(O)ORab，其中Rab是(1-2C)烷基，R101选自氢或甲基并且R102选自(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)烷氧基、C(O)ORac或-NRacRad，并且其中Rac和Rad独立地选自氢或(1-2C)烷基。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R3选自：
i)具有以下所示的式A的基团：



其中：

表示附接点；
Xa和Xb独立地选自N或CRx1，其中Rx1选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R9选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R10选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y3-Z3
其中：
Y3不存在，或是N(Rs)(CRsRt)q1(其中q1是0、1或2)、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)、S(O)2N(Rs)或N(Rs)SO2，其中Rs选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烯基、5或6元杂芳基或4至11元杂环基；其中Z3任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NRuRv、NRuRv或ORu，其中Ru和Rv各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；和/或Z3任选地进一步被具有下式的基团取代：
-LZ-WZ
其中：
LZ不存在，或是(1-3C)亚烷基；并且
WZ是苯基、5或6元杂芳基、6元杂环基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、羟基、(1-4C)烷氧基、C(O)Rxa、COORxb、C(O)NRxaRxb或NRxaRxb，其中Rxa和Rxb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
ii)具有以下所示的式B的基团：



其中：

表示附接点；
Xc、Xd和Xe独立地选自N、CH、CF、CCl、C-CN或CCH3；
R11选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y5-Z5
其中：
Y5不存在，或是O、N(Rw)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rw)或S(O)2N(Rw)，其中Rw选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z5是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z5任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、NRyRz、ORy，其中Ry和Rz各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
iii)具有以下所示的式C的基团：



其中：

表示附接点；
R12选自氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)炔基、CH2F、CF2H或CF3；
Xf和Xg独立地选自N或CR13，其中R13选自氢、氟、氯、甲基、CH2F、CF2H或CF3；
Xh、Xi和Xj独立地选自N或CR14，其中R14选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R3选自：
i)具有以下所示的式A的基团：



其中：

表示附接点；
Xa和Xb独立地选自N或CRx1，其中Rx1选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R9选自氢、氟、氯、溴、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、CH2F、CF2H或CF3；
R10选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y3-Z3
其中：
Y3不存在，或是N(Rs)(CRsRt)q1(其中q1是0、1或2)、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rs)、N(Rs)C(O)或S(O)2N(Rs)，其中Rs选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烯基、杂芳基或4至11元杂环基；其中Z3任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、C(O)NRuRv、NRuRv或ORu，其中Ru和Rv各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；和/或Z3任选地进一步被具有下式的基团取代：
-LZ-WZ
其中：
LZ不存在，或是任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基或氧代的取代基取代的(1-5C)亚烷基；并且
WZ是苯基、5或6元杂芳基、6元杂环基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、羟基、(1-4C)烷氧基、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb或NRxaRxb，其中Rxa和Rxb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
ii)具有以下所示的式B的基团：



其中：

表示附接点；
Xc、Xd和Xe独立地选自N、CH、CF、CCl、C-CN或CCH3；
R11选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基或具有下式的基团：
-Y5-Z5
其中：
Y5不存在，或是O、N(Rw)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rw)或S(O)2N(Rw)，其中Rw选自氢或(1-4C)烷基；并且
Z5是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中Z5任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、NRyRz、ORy，其中Ry和Rz各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或环丙基。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R3是具有以下所示的式A的基团：



其中：

表示附接点；
Xa是CH或N；
Xb选自N或CRx1，其中Rx1选自氢、氟、氯、溴、甲基、OCH3、氰基或乙炔基；
R9选自氯或氰基；
R10选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基或具有下式的基团：
-Y3-Z3
其中：
Y3不存在，或是N(Rs)(CH2)q1(其中q1是0或1)、C(O)、C(O)O或C(O)N(Rs)，其中Rs选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、5或6元杂芳基或4至9元杂环基；其中Z3任选地进一步被一个或多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、(1-3C)烷基、环丙基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、酰胺基、羧基、C(O)NRuRv、NRuRv或ORu，其中Ru和Rv各自独立地选自氢或甲基；或者Z3任选地进一步被具有下式的基团取代：
-LZ-WZ
其中：
LZ不存在，或是(1-3C)亚烷基；并且
WZ是苯基、5或6元杂芳基、6元杂环基、卤素、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、羟基、(1-2C)烷氧基、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb或NRxaRxb，其中Rxa和Rxb各自独立地选自氢或甲基。


12.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自以下中的一种：
6-氯-5-氰基-4-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺；
2-氯-4-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]-6-甲基-吡啶-3-甲腈；
6-氯-5-氰基-4-[(1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)氨基]吡啶-2-甲酸；
6-氯-5-氰基-N-甲基-4-[[1-甲基-2-氧代-3-[(3S)-3-吡唑-1-基丁基]苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-5-氰基-4-[[3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸；
6-氯-5-氰基-N-甲基-4-[(1-甲基-2-氧代-3H-苯并咪唑-5-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-5-氰基-4-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-氧代-1-(四氢呋喃-4-基甲基)苯并咪唑-5-基]氨基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺；
7-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-氯-4-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
4-[6-[(2-氯-3-氰基-4-吡啶基)氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
2-溴-4-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
2-氯-4-[[3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]-6-甲基-吡啶-3-甲腈；
5-[(2,5-二氯-4-吡啶基)氨基]-3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-苯并咪唑-2-酮；
5-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-苯并咪唑-2-酮；
7-[[3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-氯-6-[[3-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]嘧啶-5-甲腈；
5-[(2,3-二氯-4-吡啶基)氨基]-3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-苯并咪唑-2-酮；
3-氟-7-((3-(2-羟基丁基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸异丙酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡啶-2-甲酸；
3-[6-[(2-氯-3-氰基-4-吡啶基)氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
4-[6-[(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
6-氯-5-氰基-4-[[3-[(3R)-3-羟基丁基]-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺；
4-[6-[[2-氯-3-氰基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-吡啶基]氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
(2S)-2-氨基-4-[6-[(2-氯-3-氰基-4-吡啶基)氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯；
4-[6-[[2-氯-3-氰基-6-(甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基]氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
4-[6-[[6-(丁-3-炔基氨基甲酰基)-2-氯-3-氰基-4-吡啶基]氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
4-[6-[[2-氯-3-氰基-6-(二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基]氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丁酸甲酯；
6-氯-5-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺；
7-[[3-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代-丁基)-1-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-[6-[(2-氯-3-氰基-4-吡啶基)氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-2-羟基-丁酸甲酯；
2-氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·R·贝勒妮，M·K·卡特，张桂明，O·A·戴维斯，S·霍尔德，M·G·劳埃德，A·瓦雷拉罗德里格斯，H·伍德沃德，P·诺森蒂，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，癌症研究协会皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：英国;GB