用于治疗寄生虫感染的新颖化合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的化合物或其药学上可接受的盐，相应的组合物和方法和/或在治疗，例如治疗寄生虫感染诸如疟疾，特别是恶性疟原虫（

Novel compounds for the treatment of parasitic infections

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗寄生虫感染的新颖化合物专利
本专利技术涉及新颖的化合物或其药学上可接受的盐，相应的组合物和方法和/或在治疗中的用途，例如用于治疗寄生虫感染诸如疟疾，特别是恶性疟原虫（Plasmodiumfalciparum）的感染。专利技术背景寄生性原虫动物感染是多种医学和兽医学重要疾病，包括人类中的疟疾和禽类、鱼类和哺乳动物中的各种球虫病的原因。所述疾病中的许多对于宿主是威胁生命的，并在畜牧业中造成相当大的经济损失，例如由以下物种的感染造成的疾病：艾美球虫属（Eimeria）、泰勒虫属（Theileria）、巴贝虫属（Babesia）、隐孢子虫属（Cryptosporidium）、弓形虫属（Toxoplasma）（诸如布鲁斯弓形虫（Toxoplasmabrucei）、非洲昏睡病和克鲁兹弓形虫（Toxoplasmacruzi）、查加斯病）和疟原虫属（Plasmodium）（诸如恶性疟原虫），以及鞭毛纲诸如利什曼原虫属（Leishmania）的种（诸如杜氏利什曼原虫（Leishmaniadonovani））。越来越受关注的另一种寄生性生物是卡氏肺囊虫（Pneumocytiscarinii），其在免疫缺陷的或免疫受损的宿主(包括被HIV感染的那些)中可造成常常是致命性的肺炎。疟疾是一种蚊子传播的疾病，在人类中，可以由五种疟原虫寄生虫引起，其中恶性疟原虫是最有毒的。在2016年，在世界范围内估计有2亿1千6百万人感染疟疾，并且据估计疟疾疾病造成445,000人死亡(他们中的91%在撒哈拉沙漠以南的非洲（sub-saharianAfrica）)，幼儿和孕妇是受影响最严重的群体(WORLDHEALTHORGANIZATION.(2017.Worldmalariareport.日内瓦,瑞士,世界卫生组织)。对经典治疗的耐药性和针对当前的治疗选择(基于青蒿素类的联合疗法)新出现的耐药性揭示了对具有新颖作用机制的新治疗剂的迫切需要(WORLDHEALTHORGANIZATION.JointassessmentoftheresponsetoartemisininresistanceinthegreaterMekongsub-region.2011年11月至2012年2月.总结报告)。在2010年，GSK公布了已经在表型筛选方案中证实会抑制恶性疟原虫寄生虫生长的超过13,500种化合物的细节(Gamo,F.J.等人,Thousandsofchemicalstartingpointsforantimalarialleadidentification.Nature,2010,465,305-310)。公众在TCAMS(TresCantosAntimalarialset)的名称下在可登陆的数据库中可获得这些化合物的分子结构和描述(http://www.ebi.ac.uk/chemblntd)。在TCAMS中公开的一种这样的化合物是：。由于疟疾的抗药性株的不断增长出现和疟疾的持续高发，迫切需要提供用于治疗疟疾的其它药物化合物。专利技术概述在本专利技术的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是氢、氟或甲基，其中当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，当R1是氟时，R2是氟，且当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；R3是氢或氟；R4是氟、氯、氰基或甲氧基；n是1或2；且Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的赋形剂。在本专利技术的第三方面，提供了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第四方面，提供了用于疟疾的治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第五方面，提供了一种用于治疗寄生性原生动物感染的方法，所述方法包括给有此需要的人施用药学有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第六方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于寄生性原生动物感染的治疗中。在本专利技术的第七方面，提供了(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)至少一种其它抗疟剂的组合产品。专利技术详述如上所述，在本专利技术的一个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是氢、氟或甲基，其中当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，当R1是氟时，R2是氟，且当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；R3是氢或氟；R4是氟、氯、氰基或甲氧基；n是1或2；且Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。在一个实施方案中，当n是1时，R4是在对位，也描绘为式(Ia)：。换而言之，当n是1时，R4是在它在式(I)中所连接的苯基环的对位。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在一个特定实施方案中，R4是氟。在一个实施方案中，R1是氢，使得R2是氟、甲基、羟基或氨基。在一个特定实施方案中，R1是氢且R2是羟基或氨基，特别地R2是羟基。在一个实施方案中，根据以下任一项定义本专利技术的化合物(特别地当R1是氢时)：。因而，在这样的实施方案中，在本专利技术的化合物中的手性中心，当R1是氢时，两个手性中心(即碳R2中心和苯基-吡咯烷中心)不都是S构型。在一个实施方案中，根据式(Ib)定义本专利技术的化合物：。在另一个实施方案中，根据式(Ic)定义本专利技术的化合物：。在另一个实施方案中，根据式(Id)定义本专利技术的化合物：。在另一个实施方案中，根据式(Ie)定义本专利技术的化合物：。换而言之，在一个实施方案(根据式(Id)或(Ie))中，在分子中的两个手性中心(即碳R2中心和苯基-吡咯烷中心)具有R构型。在一个实施方案中，当R1是氢时，如描绘的，在分子的右手侧上的手性中心具有R构型(例如如在式(Ie)中描绘的)。换而言之，在吡咯烷上的手性中心具有R构型。在一个实施方案中，当R1是氢时，如描绘的，在分子的左手侧上的手性中心具有R构型。在一个实施方案中，本专利技术涉及如上定义的式(I)或(Ia)至(Ie)或(Ix)或(Iy)的化合物。应当指出，对式(I)的化合物的任何提及也提及式(Ia)至(Ie)、(Ix)或(Iy)中的任一个。在一个实施方案中，R3是氢。在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，Het通过氮原子连接。在一个实施方案中，Het是任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代的四唑或三唑。在一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180124 EP 18382040.61.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R1是氢、氟或甲基，其中
当R1是氢时，R2是氟、甲基、羟基或氨基，
当R1是氟时，R2是氟，且
当R1是甲基时，R2是甲基或羟基；
R3是氢或氟；
R4是氟、氯、氰基或甲氧基；
n是1或2；且
Het是咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑或四唑，其中每个Het任选地被C1-C4烷基、氰基或-C(O)NH2取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是羟基或氨基。


4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。


5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。


6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是在对位。


7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氟或氯。


8.根据权利要求2-5或7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物根据式Ib进行定义：

。


9.根据权利要求2-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物根据式(Id)进行定义：

。


10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het选自下述基团之一：

。


11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het选自下述基团之一，其中*代表连接点：

。


12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Het是四唑。


13.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(R)-(4-(2,2-二甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(2-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4-(2,2-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)(3-(4-氟苯基)-吡咯烷-1-基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-(2-羟基-2-甲基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(4-((R)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)；
(4-((S)-2-氟-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮)；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((S)-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-5-基)丙氧基)苯基)甲酮；
(2-氟-4-((R)-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)((R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-氟-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·I·卡斯特洛特阿尔巴罗，M·L·利昂迪亚斯，J·I·马丁埃尔南多，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB