一种2,4-二取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种2,4‑二取代喹唑啉类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。具体为抗肺癌、抗胃癌、抗卵巢癌、抗乳腺癌、抗直肠癌等抗肿瘤作用效果。MTT实验显示，本发明专利技术合成的FAK抑制剂对肿瘤细胞的抑制率比较理想，具有临床开发抗肿瘤药物的前景。

【技术实现步骤摘要】
一种2,4-二取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属药物合成领域，涉及2,4-二取代喹唑啉类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK抑制剂的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是临床上常见的高发病，它严重威胁着人类的健康，肿瘤治疗已经成为一个世界性的难题，高效低毒的抗肿瘤药物的研发迫在眉睫。靶向药物凭借其特异性好、有效性强、毒副反应作用低等特点，在肿瘤治疗中发挥着巨大的作用。黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是非受体酪氨酸激酶家族中的一员，位于细胞与细胞之间的连接处，当细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)通过整合素受体群与细胞发生连接后，调节整合素受体下游信号通路。大量研究表明，FAK的激活会对多种不同的细胞行为产生影响，在肿瘤细胞扩散的附着、迁移、侵袭等过程中发挥关键作用。这些功能特性表明，FAK与肿瘤的生长、增殖、转移以及凋亡之间存在密切的联系，抑制FAK表达能有效抑制肿瘤细胞的生长，同时防止疾病的发生。FAK抑制剂的开发现已成为药物学家关注的焦点，目前已有些FAK抑制剂正进行临床或临床前研究，主要分为两大类，一类为ATP依赖性FAK抑制剂，另一类为ATP非依懒性FAK抑制剂。为了获得高活性、骨架新颖的FAK抑制剂，我们设计并合成了一系列2,9-二取代嘌呤类衍生物，具有突出的FAK抑制活性。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种2,4-二取代喹唑啉类衍生物，几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其作为FAK抑制剂的应用。其中，R1选自氢、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基；R2选自氢、氨基、硝基、羟基、卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-烷基酰胺基、二甲基氧磷基。本专利技术优选通式(I)所示的2,4-二取代喹唑啉类衍生物，其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R2选自氢、C1-C6烷氧基，N-烷基酰胺基、二甲基氧磷基。本专利技术所述的2,4-二取代喹唑啉类衍生物，选自：此外，按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。本专利技术的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式(I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本专利技术的范围内。通式(I)所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本专利技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。本专利技术中“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C1-C6基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。本专利技术的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。本专利技术中的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-6个成环碳原子，也可包括作为取代基的其他非成环原子(例如：甲基环丙基)。本专利技术中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘代。本专利技术可以含有通式(I)的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本专利技术的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。本专利技术的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。用于本专利技术药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。本专利技术所述衍生物的制备方法，均可按照下列路线的方法进行合成。路线中试剂和条件：(a)DIPEA,DMF,0℃；(b)5-amino-1,3-dihydroindol-2-one,HCl,EtOH,120℃。如上述路线所示，目标化合物的合成主要有以下两个步骤：步骤1、以取代的2,4-二氯喹唑啉为原料与不同取代的苯胺在碱性条件下进行亲核取代反应得到中间体2，反应溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF等，优选DMF。步骤2、合成的中间体2与5-氨基二氢吲哚-2-酮在反应溶剂里发生取代反应，取代反应条件可以为质子酸或者碱催化，优选HCl，反应溶剂可为四氢呋喃、乙醇、DMF等，优选乙醇，反应温度为50-130℃，优选90-130℃。本专利技术所述的抗肿瘤具体为乳腺癌、前列腺癌、肺癌。本专利技术显著的技术效果。本专利技术酶活性实验显示，本专利技术人合成的2,4-二取代喹唑啉类衍生物具有较强的抗肿瘤活性优点，可用于制备抗肿瘤药物。MTT实验显示，本专利技术合成的FAK抑制剂对肿瘤细胞的抑制率比较理想，具有临床开发抗肿瘤药物的前景。具体实施方法下述实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。实施例1。步骤1中间体2的合成将2,4,-二氯喹唑啉(465mg，2.0mmol)溶于10mLDMF中，冰浴降温至0℃。加入邻甲氧基苯胺(267mg，2.0mmol)和DIEA(0.39mL,2.4mmol)。0℃条件下继续搅拌反应3h。TLC检本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,4-二取代喹唑啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述的衍生物的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种2,4-二取代喹唑啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述的衍生物的结构式如下：



其中，所述的R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基；
R2选自氢、氨基、硝基、羟基、卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-烷基酰胺基、二甲基氧磷基。


2.如权利要求1所述的2,4-二取代喹唑啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述R1选自氢、卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R2选自氢、C1-C6烷氧基，N-烷基酰胺基、二甲基氧磷基。


3.如权利要求1所述的2,4-二取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：





4.如权利要求1-2任一所述的2,4-二取代喹唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，具体为以下两个步骤：
步骤1、以取代的2,4-二氯喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈爱平，
申请(专利权)人：陈爱平，
类型：发明
国别省市：福建;35