用于抑制JAK的化合物和方法技术

公开了例如用于治疗JAK相关病症诸如癌症、癌症恶病质或免疫病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含这样的化合物的药物组合物以及使用其的方法/用途：(I)，其中R

Compounds and methods for inhibiting JAK

【技术实现步骤摘要】
用于抑制JAK的化合物和方法本申请是申请号为201680055491.7、申请日为2016年9月22日、专利技术名称为“用于抑制JAK的化合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/EP2016/072616的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2015年9月25日，申请号为62/232629的美国临时专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。背景JAK(Janus相关激酶)家族由四种非受体酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2组成，其在细胞因子和生长因子介导的信号转导中起关键作用(SchindlerC和DarnellJEJr.,Annu.Rev.Biochem.1995；64；621-651)。与细胞表面受体结合的细胞因子和/或生长因子通过自体磷酸化促进受体相关JAK激酶的活化。活化的JAK直接使转录因子的STAT(信号转导子和转录活化子)家族的成员(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)磷酸化，促进它们易位至核以及靶基因的转录活化。STAT家族成员(特别是STAT3)的组成性活化(即酪氨酸磷酸化)已本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20150925 US 62/232,6291.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R1是甲基或乙基；
R2选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4选自甲基、乙基和-CH2OCH3；
R5和R6各自单独地是甲基或氢；和
R7选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和–(CH2)2OCH3。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：



其中
R1a是甲基或乙基；
R2a选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3a选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4a选自甲基、乙基和-CH2OCH3；
R5a和R6a各自单独地是甲基或氢；和
R7a选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：



其中
R2b选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3b选自氢、氯、氟、溴和甲基；和
R7b选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·M·阿斯特兰，N·P·格林斯特，S·卡沃特卡尔，J·G·凯特勒，M·K·尼尔逊，L·L·拉斯顿，Q·苏，M·M·瓦斯宾德，J·J·温特霍尔特，D·吴，W·杨，T·格雷库，J·麦卡贝，R·D·韦斯纳，C·E·丘阿基，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32