【技术实现步骤摘要】
ERBB/BTK抑制剂本申请是申请号为201980006427.3、申请日为2019年1月28日、专利技术名称为“ERBB/BTK抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/CN2019/073355的国家阶段申请,该国际申请要求申请日为2018年1月31日、申请号为PCT/CN2018/074791的PCT专利申请和申请日为2018年11月30日、申请号为PCT/CN2018/118569的PCT专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。专利
本申请涉及抑制ErbB(例如EGFR或Her2),尤其是ErbB的突变形式,和/或抑制布鲁顿氏酪胺酸激酶(Bruton′styrosinekinase,BTK)的化合物。本申请还涉及包含一种或多种所述化合物作为活性成分的药物组合物,以及所述化合物在制造用于治疗与ErbB(例如EGFR或Her2)的突变形式和/或与BTK有关的病症的药物中的用途。背景ErbB家族受体酪氨酸激酶通过在酪胺酸磷酸化残基处发生的磷酸化事件激活次级信息传递效应子,将信号从细胞外部传输至内部。这些信号调节多个细胞过程,包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长以及细胞存活。ErbB家族信号传导失调将调节增殖、侵袭、转移、血管生成以及肿瘤细胞存活并且可能与许多人类癌症,包括肺癌、头颈癌和乳癌相关联。有关ErbB受体信号传导及其在肿瘤形成中之参与情况的详细评述提供于《新英格兰医学杂志》(NewEnglandJournalofMedicine),2008,第 ...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物,/n
【技术特征摘要】
20180131 CN PCT/CN2018/074791;20181130 CN PCT/CN201.一种式(I)化合物,
或其药学上可接受的盐,
其中,
A1是N或CR8;
A2、A3、A4及A5各自独立地是N或CR9,其中A2、A3、A4及A5中至多一个是N;
R1和R2各自独立地是氢或C1-12烷基,其任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:卤素、羟基、-NRaRb、C1-12烷基、C1-12烷氧基、3-10元饱和或不饱和碳环基、3-10元饱和或不饱和杂环基,其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、3-10元饱和或不饱和碳环基、3-10元饱和或不饱和杂环基各自能够未被取代或者被C1-12烷基单取代或多取代,
其中,Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-12烷基,其能够任选地被以下基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素、羟基或C1-12烷氧基,
或Ra和Rb连同其所结合的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环基,其任选地被卤素、羟基或C1-12烷基单取代或多取代;
或,R1和R2连同其所结合的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的额外杂原子的3-12元单环或多环,其能够任选地被以下基团单取代或独立地多取代:卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NRaRb或-C1-12烷基-NRaRb;
R3是H、C1-12烷基或-C1-12烷基-NRaRb;
R4和R5各自独立地是C1-6烷基,其任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素、羟基、C1-12烷基或C1-12烷氧基,
或,R4和R5连同其所结合的碳原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或多环,其能够任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素、羟基、C1-12烷基或C1-12烷氧基,
R6是氢,或C1-12烷基,其能够任选地被以下基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素、羟基、C1-12烷基或C1-12烷氧基,
R7是氢,或C1-12烷基,其能够任选地被以下基团单取代或多取代:氘、氚、卤素或羟基,
R8是氢、氘、氚、卤素、氰基、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基,其能够任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素或C1-12烷基;
R9是不存在、氢、氘、氚、卤素、氰基、羟基、C1-12烷基、或C1-12烷氧基,其能够任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素或C1-12烷基;
n是0、1、2、3或4;
各R独立地是氢、氘、氚、卤素、氰基、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、3-10元饱和或不饱和碳环基或与所连接的环稠合的3-10元饱和或不饱和杂环基,所述基团能够任选地被以下一个或多个基团单取代或独立地多取代:氘、氚、卤素或C1-12烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中A1是N。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中A1是CH。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中A2、A3、A4及A5各自独立地是CR9。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2各自独立地选自:
6.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的3-12元单环或多环:
其任选地被以下基团单取代或独立地多取代:卤素、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NRaRb或-C1-12烷基-NRaRb。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2连同其所结合的氮原子一起形成:
8.根据权利要求1所述的化合物,其中n是2,A2和A5是CH,A3和A4各自独立地是被R取代的CH,R各自独立地是卤素,以及R4和R5各自独立地是未被取代的C1-6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自下组:
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐,其呈结晶形式。
11.一种药物组合物,包含作为第一活性成分的一种或多种根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物、...
【专利技术属性】
技术研发人员:李正涛,邹昊,祝伟,申长茂,王汝民,刘文耕,陈祥,徐汉忠,杨振帆,张小林,
申请(专利权)人:迪哲江苏医药有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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