【技术实现步骤摘要】
一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药领域，更具体地，涉及一种具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的重大疾病，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。肿瘤的发生和发展既与基因异常密切相关，也与表观遗传改变有着紧密的关系。DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases，DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases，HDAC)分别催化DNA的甲基化和组蛋白的去乙酰化，是表观遗传的重要调控方式。DNMT和HDAC是抗肿瘤药物研发的重要靶点，目前已有两个DNMT抑制剂(阿扎胞苷，地西他滨)和五个HDAC抑制剂上市，包括：伏立诺他(Vorinostat)，罗米地辛(Romidepsin)，贝利司他(Belinostat)，帕比司他(Panobinostat)，西达本胺(Chidamide)。DNMT与HDAC分别通过促进DNA高甲基化和组蛋白低乙酰化使抑癌基因不能正常表达，且生理功能上联系紧密，...
【技术保护点】
1.一种喹啉异羟肟酸衍生物，所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：/n
【技术特征摘要】
20191012 CN 20191096618201.一种喹啉异羟肟酸衍生物，所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
其中，
R1为取代的或非取代的烷基、烯基、炔基或芳香基；
R2为含氮取代基；
n＝1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，R1取代基中，
所述烷基为C1-C10的烷基，优选为C1-C5的烷基；
所述烯基为C2-C10的烯基，优选为C2-C5的烯基；
所述炔基为C2-C10的炔基，优选为C2-C5的炔基；
所述芳香基选自苯基、五元芳香环基团、六元芳香环基团；所述五元芳香环基团优选为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基；所述六元芳香环基团优选为吡啶基和/或嘧啶基；
所述取代的基团选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C2-C5的烯基、C2-C5的炔基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、丙烯酰胺基、氰基。
3.根据权利要求1所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述R2为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基；
优选选自以下基团中的至少一种：
4.根据权利要求1所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
优选地，所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸和磷酸；
优选地，所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述喹啉异羟肟酸衍生物选自以下所示化合物中的至少一种：
6.权利要求1-5中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物的制备方法，反应路线如下：
其中，式IV、式V、式VI中的R1，R2和n与式I中对应的R1，R2和n定义相同；式IV、式V、式VI中的R3为C1-C4的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
所述制备方法包括以下反应步骤：
步骤a)，式II所示化合物与过量的丙二酸在三氯氧磷溶液中反应得到式III所示化合物；
步骤b)，式III所示化合物与相应的末端卤代的脂肪酸酯发生亲核取代反应得到式IV所示化合物；
步骤c)，式IV所示化合物与相应的携带R1基团的硼酸衍生物发生Suzuki碳-碳偶联反应得到式V所示化合物；
步骤d)，式V所示化合物与相应的携带R2基团的氨基衍生物发生Buchwald-Hartwig碳-氮偶联反应得到式VI所示化合物；
步骤e)，式VI所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应，得到式I所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
步骤a)中，反应温度为2...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋宇扬，袁梓高，张存龙，吴伟彬，陈妍，孙钦升，李露露，
申请(专利权)人：清华大学深圳国际研究生院，深圳市坤健创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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