ERBB/BTK抑制剂制造技术

本申请公开了抑制ErbB(例如EGFR或Her2)，尤其是ErbB的突变形式以及BTK的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，以及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和所述药物组合物可以有效地治疗ErbB(特别是ErbB的突变形式)或BTK相关疾病，包括癌症。

【技术实现步骤摘要】
ERBB/BTK抑制剂本申请是申请号为201980006427.3、申请日为2019年1月28日、专利技术名称为“ERBB/BTK抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/CN2019/073355的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2018年1月31日、申请号为PCT/CN2018/074791的PCT专利申请和申请日为2018年11月30日、申请号为PCT/CN2018/118569的PCT专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。专利
本申请涉及抑制ErbB(例如EGFR或Her2)，尤其是ErbB的突变形式，和/或抑制布鲁顿氏酪胺酸激酶(Bruton′styrosinekinase，BTK)的化合物。本申请还涉及包含一种或多种所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物在制造用于治疗与ErbB(例如EGFR或Her2)的突变形式和/或与BTK有关的病症的药物中的用途。背景ErbB家族受体酪氨酸激酶通过在酪胺酸磷酸化残基处发生的磷酸化事件激活次级信息传递效应子，将信号从细胞外部传输至内部。这些信号调节多个细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长以及细胞存活。ErbB家族信号传导失调将调节增殖、侵袭、转移、血管生成以及肿瘤细胞存活并且可能与许多人类癌症，包括肺癌、头颈癌和乳癌相关联。有关ErbB受体信号传导及其在肿瘤形成中之参与情况的详细评述提供于《新英格兰医学杂志》(NewEnglandJournalofMedicine)，2008，第358卷：1160-74以及《生物化学与生物物理学研究通讯》(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications)，2004，第319卷：1-11中。已发现，EGFR在许多癌症，如神经胶质瘤和非小细胞肺癌中过表达和/或突变。临床上，现有可用的靶向EGFR的抗癌药物，包括例如吉非替尼(gefitinib)埃罗替尼(erlotinib)拉帕替尼(lapatinib)帕尼单抗(panitumumab)(VECTIBIX)、西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUX)、奥希替尼(osimertinib)(TAGRISSO、AZD9291)以及阿法替尼(afatinib)(GIOTRIF)。在大部分复发、获得耐药性的患者中，已在至少一半此类临床上耐药的患者中检测到EGFR在残基T790M处的突变。此外，T790M突变也可能是预先存在的，例如，存在带有L858R/T790M突变且从未接受过吉非替尼治疗的患者，并且种系EGFRT790M突变与某些家族性肺癌有关，表明T790M突变可能存在独立的致癌作用。当前正在开发的药物，包括第二代共价抑制剂，如BIBW2992、HKI-272和PF-0299804，有效针对耐受现有药物的T790M突变，但由于并行抑制野生型(WT)EGFR而展现剂量限制性毒性。在超过60％的用吉非替尼或埃罗替尼治疗的NSCLC患者中也有报告不良作用，如皮疹和腹泻，这些不良作用被认为与正常皮肤和肠道细胞中的WTEGFR信号传导路径抑制有关(ZhouCC等人，《临床肿瘤学杂志》(JournalofClinicalOncology)，2011，第12卷：735-42；MokTS等人，《新英格兰医学杂志》，2009，第361卷：947-57)。在约4-9.2％的EGFR突变型肺癌中发现了EGFR外显子20插入(Mitsudomin和Yatabe，FEBSJ.，2010；277(2)：301-8)，其中大部分是在EGFR激酶结构域C-螺旋后的环内编码外显子20的氨基酸767至774的区域中发生(Yasuda等人，《柳叶刀-肿瘤学》(LancetOncol.)，2012；13(1)：e23-31)。据报导，带有典型EGFR外显子20插入突变的肺癌患者对吉非替尼或埃罗替尼或阿法替尼不起反应(Yasuda等人，《柳叶刀-肿瘤学》，2012，13(1)：e23-31；Yasuda等人，《科学·转化医学》(SciTranslMed.)，2013，5(216)：216ra177)。Her2过度表达可在乳癌、卵巢癌、膀胱癌、非小细胞肺癌以及若干其它肿瘤类型中发生。临床上可用的靶向Her2的抗癌药物包括曲妥珠单抗(Trastuzumab)(又称为赫赛汀(Herceptin))。尽管有三分之二的乳癌患者对赫赛汀反应良好，但一些Her2阳性乳癌患者对该药物不起反应。可能的情形是，无反应患者组可能在Her2中具有耐药性突变。在约2-4％不抽烟的非小细胞肺癌患者中还发现在Her2外显子20中的密码子775处出现四氨基酸YVMA插入突变，并且发现具有此类Her2YVMA突变的患者大部分对已知EGFR抑制剂具有抗性(Arcila等人，《临床癌症研究》(ClinCancerRes.)，2012，18：4910-4918)。布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)是src相关Tec家族细胞质酪氨酸激酶的成员，这些细胞质酪氨酸激酶主要在B细胞中表达，并且分布于淋巴系统、造血和血液系统中。BTK在B细胞的B细胞受体信号传导路径中起关键作用，是B细胞发育、激活和存活必需的。因此，开发出BTK抑制剂，旨在治疗与BCR信号传导相关的B细胞恶性病，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma，NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。BTK还参与促进铎样受体(Toll-likereceptor)信号传导，由此调控巨噬细胞激活和促炎性细胞因子的产生。若干研究展示，BTK与TLR信号传导路径之间的交互作用介导下游级联的反式激活。此外，还发现BTK在免疫调控中起重要作用。BTK已成为不仅用于治疗B细胞恶性病，而且用于治疗自身免疫疾病的引人注目的目标。(参见Ping等人，《肿瘤靶向》(Oncotarget)，2017，8(24)：39218-39229)。靶向BTK的抗癌药物现可用于临床，包括依鲁替尼(Ibrutinib)，这是一种被批准用于治疗CLL套细胞淋巴瘤(MCL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia，WM)的不可逆小分子BTK抑制剂。因此，仍需要开发新ErbB(尤其是EGFR或Her2)抑制剂，这些抑制剂相对于WTEGFR，对突变型EGFR具有较佳选择性，或相对于WTHer2，对突变型Her2具有较佳选择性。还需要开发新颖的BTK抑制剂。
技术实现思路
在一个方面，本申请提供一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体。在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体。在另一方面，本申请还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体，或具有前述一种或多种的药物组合物，其用作抑制ErbB，优选抑制EGF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
20180131 CN PCT/CN2018/074791;20181130 CN PCT/CN201.一种式(I)化合物，



或其药学上可接受的盐，
其中，A1是CH，A2和A5是CH，A3和A4各自独立地是被R取代的CH，R各自独立地是卤素，n是2；
R1和R2连同其所结合的氮原子一起形成单环其能够任选地被-NRaRb取代,其中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-12烷基；
R3是H，R4和R5各自独立地是未被取代的C1-6烷基，R6是氢，R7是C1-12烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：





3.一种药物组合物，包含作为第一活性成分的一种或多种根据权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。


4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于在受试者中治疗ErbB相关疾病或BTK相关疾病的药物中的用途。


5.根据权利要求4所述的用途，其中所述ErbB是EGFR或Her2。


6.根据权利要求4所述的用途，其中所述ErbB是突变型EGFR或突变型Her2。


7.根据权利要求6所述的用途，其中所述突变型EGFR选自下组：EGFRD761_E762insEAFQ、EGFRA763_Y764insHH、EGFRM766_A767instAI、EGFRA767_V769dupASV、EGFRA767_S768insTLA、EGFRS768_D770dupSVD、EGFRS768_V769insVAS、EGFRS768_V769insAWT、EGFRV769_D770insASV、EGFRV769_D770insGV、EGFRV769_D770insCV、EGFRV769_D770insDNV、EGFRV769_D770insGSV、EGFRV769_D770insGVV、EGFRV769_D770insMASVD、EGFRD770_N771insSVD、EGFRD770_N771insNPG、EGFRD770_N771insAPW、EGFRD770_N771insD、EGFRD770_N771ins...

【专利技术属性】
技术研发人员：李正涛，邹昊，祝伟，申长茂，王汝民，刘文耕，陈祥，徐汉忠，杨振帆，张小林，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31