三唑并-嘧啶化合物和其用途制造技术

本公开涉及靶向腺苷受体(尤其A1和A2，确切地说，A2a)的新型三唑并‑嘧啶化合物。本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，和所述化合物在治疗腺苷受体(AR)相关疾病，例如如NSCLC、RCC、前列腺癌和乳癌等癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
三唑并-嘧啶化合物和其用途本申请是申请号为201980006436.2、申请日为2019年9月12日、专利技术名称为“三唑并-嘧啶化合物和其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为PCT/CN2019/105591的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2018年9月12日、申请号为PCT/CN2018/105220的PCT专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。专利
本公开涉及靶向腺苷受体(尤其A1和A2，确切地说，A2a)的新型三唑并-嘧啶化合物。本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，和所述化合物在治疗腺苷受体(AR)相关疾病，例如如非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、前列腺癌和乳癌的癌症中的用途。
技术介绍
腺苷为天然存在的核苷，其通过与一类腺苷受体相互作用来引起多种生理反应。在人类中，腺苷受体基于其生物化学和药理学特性，如配体结合特征、糖基化和功能已分为四种亚型(A1、A2a、A2b和A3)。炎症反应帮助从身体消除有害物质，但炎症也是一种能够伤害健康组织的非特异性反应。有多种多样的病原性损害能够引发炎症反应，包括感染、过敏原、自身免疫性刺激、对移植组织的免疫反应、有毒化学物质和毒素、局部缺血/再灌注、缺氧、机械和热外伤以及肿瘤生长。据报道，腺苷受体在下调体内炎症方面起非冗余作用，其扮演一个生理性的“制动开关(STOP)”(终止机制)通过限制免疫反应而在不同疾病的发病过程中保护正常组织避免过度免疫损伤。显示如A2a、A2b和A3的腺苷受体在炎症过程中下调免疫反应，并保护组织避免免疫损伤。抑制经由腺苷受体的信号传递可用于加强并延长免疫反应。腺苷抑制经由A2a腺苷受体起作用的长期炎症(Ohta等人,Nature(自然)2001；414:916-920)。A2b腺苷受体与调节细胞生长有关(参见：作为治疗剂的腺苷A2b受体(AdenosineA2bReceptorsasTherapeuticTargets),药物开发研究(DrugDevRes)45:198；Feoktistov等人,药理科学趋势(TrendsPharmacolSci)19:148-153)。因此，需要靶向腺苷受体的化合物作为药理学工具，并且其作为用于治疗腺苷受体相关疾病，如癌症(例如，NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌)、帕金森病、癫痫、脑缺血和中风、抑郁症、认知障碍、HIV、ADA-SCID、AHF和慢性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的药物受到高度关注。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X、环A、Z、Y、R1和m如本文中所定义。在一个方面，本公开提供一种由式(Ia)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环Q、W、R1、R2、R3、m、n和i如本文中所定义。在一个方面，本公开提供一种由式(Ib)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中W、R1、R2、R3、n和i如本文中所定义。在另一方面，本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，和所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗腺苷受体(AR)相关疾病，例如如NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌的癌症中的用途。具体实施方式在一个方面，本公开提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：其中，X选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-12烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷酰氨基，环A为3-12元饱和或不饱和单环或多环杂环基，Y为-W-V，其中-W-为键、O、S、-NH-、-C1-12亚烷基-、-C1-12亚烷基-NH-，V为氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基-OH、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲酰基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基、C1-12烷酰氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R3单取代或独立地多取代，Z选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经R2单取代或独立地多取代，每个R1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12卤烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲酰基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基、C1-12烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R4单取代或独立地多取代，每个R2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12卤烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲酰基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基、C1-12烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R5单取代或独立地多取代，每个R3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12卤烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲酰基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基、C1-12烷酰氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中所述3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基可任选地经R6单取代或独立地多取代，其中每个R4、R5或R6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12卤烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲酰基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基、C1-12烷酰氨基，m为0、1、2、3或4。在一些实施方式中，X选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-12烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基或C1-12烷酰氨基。在一些实施方式中，X为氨基。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ia)化合物：/n

【技术特征摘要】
20180912 CN PCT/CN2018/1052201.一种式(Ia)化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中，
A为其中环A的一个或多个-CH2-基团可任选地经-C(O)-或-S(O)a-置换，其中a＝0、1或2；
环B为
环Q为
W为C1-12亚烷基，
每个R1独立地选自氨基或C1-12烷基；
每个R2独立地选自卤素；
每个R3独立地选自卤素；
并且
m为0、1、或2；
n为0或1；
i为0或1。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R1独立地选自氨基、甲基或乙基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R2独立地选自氟基或氯基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3独立地选自氟基或氯基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为吡啶酮基，环B为苯基，环Q为吡啶基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中W为亚甲基。


7.一种式(Ib)化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氨基、C1-12烷基；
每个R2独立地选自卤素；
每个R3独立地选自卤素；
W为C1-12亚烷基，
并且
n为0或1；
i为0或1。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-12烷基。


9.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为氟基，n＝1。


10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3为氟基，i＝1。


11.根据权利要求7所述的化合物，其中W为亚甲基。


12.根据权利要求1或权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自下组：
8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、
2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺、
5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆北，齐长河，徐汉忠，杨振帆，张小林，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31