吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；体内外生物学试验证明，作为蛋白激酶抑制剂尤其是可以抑制PAK4激酶以及在PAKs家族中对PAK4激酶具有高选择性的抑制作用，可以降低或抑制细胞中的PAK4激酶的活性，同时还可以作为蛋白激酶抑制剂可以抑制和人自身免疫相关的GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶，应用于治疗和/或预防由PAKs家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和由于自身免疫引起的疾病的药物中。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一类吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其制备方法及其作为治疗剂特别是作为PAKs或者GCK、GLK、HPK1和TYK2等抑制剂及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病和/或由于自身免疫引起的疾病的药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，高效低毒的抗肿瘤药物研发迫在眉睫；靶向抗肿瘤药物凭借其特异性好、有效性强、毒副作用低等特点，在肿瘤治疗中取得巨大成功。蛋白激酶在人体中广泛存在并发挥着重要的生理功能，当蛋白激酶出现异常调节或突变后，往往易引发过度增殖性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、炎症和免疫系统疾病等等，因此蛋白激酶已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。PAKs(p21活化激酶)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于STE20家族；PAK4是II类PAKs的代表，可以影响下游多种与细胞周期、迀移、侵袭和凋亡相关的蛋白，从而引起肿瘤细胞分化异常、血管生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：



其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基及卤代的C1-C6烷基中的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基-被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、苯基、杂芳基或Het1取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺或单独存在；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,-CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。


2.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：



其中，Rx选自氢、卤素，氰基，硝基，-OR,-SR,-N(R)2,-S(O)2R,-S(O)R,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、5元并5元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、苯基、杂芳基取代基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述的n为0-2。


3.吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，其特征在于，如下述通式I的衍生物：



其中，Rx选自氢、卤素，氰基，-OR,-SR,-N(R)2,-C(O)R,-C(O)OR,C1-C6烷基及卤代的C1-C6烷基的一种或几种；
Ry选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、6元并6元芳香环、6元并6元芳香杂环、5元并6元芳香环、5元并6元芳香杂环、6元并5元芳香环及6元并5元芳香杂环的一种或几种；
所述的Ry亦可被1-4个R取代；
所述的R选自氢原子、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、苯氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基任选被1个或2个或3个取代基取代，取代基为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中上述基团苯基、杂芳基任选被1个或多个卤素取代；
Q选自-O-,-S-或者-NR-；
L1选自-O-，-S-，-NR-,-SO-,S(O)2-或者单独与A环中的N原子连接；
所述A环为4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基及4-7元双环杂环基中的一种，上述各环的环内或者环外至少含有1个氮原子，且该氮原子被Rz取代形成酰胺或三级胺；
所述的A环还包括0-2个N，O或S的杂原子；且该A环可进一步被1-4个R取代；R取代后形成的手性碳原子为R构型、S构型或消旋形式中的一种；
所述A环为：



所述Rz选自-R,-CN,-ROH,-RNH2,-RN(R)n-COC(R)nN(R)n，-CORy，-COR,-COOR,-CONR,CON(R)n中的一种或几种；
所述Rz为：



所述的n为0-2。


4.根据权利要求1-3所述的吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂，及其所形成的对映体、非对映体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或前药为：
3-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1,2-二醇，
2-((2-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇，
4-吗啉代-N-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(S)-N2-(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(R)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
N2-(3-氯苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-氨基-1-(4-(((2-((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮，
2-氨基-1-(4-(2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，
(S)-2-氨基-1-(3-((2-(((3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，陆涛，张明亮，李红玫，卢帅，房小宝，王蒙，王聪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32