取代5,6-双杂环氨基化合物作为WNT信号通路抑制剂及其治疗应用制造技术

技术编号：25512229 阅读：20 留言：0更新日期：2020-09-04 17:04

本发明专利技术提供一种取代5,6‑双杂环氨基结构的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。本发明专利技术的取代5,6‑双杂环氨基结构化合物具有WNT信号通路的抑制活性，可以用于WNT信号通路相关疾病的治疗。相关疾病包括但不限于：肿瘤、畸形综合症、骨或软骨疾病、糖尿病或其并发症、组织纤维化等。

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【技术实现步骤摘要】
取代5,6-双杂环氨基化合物作为WNT信号通路抑制剂及其治疗应用
本专利技术属于医药
，涉及一种具有WNT信号通路抑制活性的取代5,6-双杂环氨基化合物及其应用。
技术介绍
WNT信号通路在胚胎发生和成体的稳态调节中都起着重要作用。Wnt基因家族负责编码一大类与Int1/Wnt1原癌基因及无翅果蝇(Wg，对应果蝇Wnt1)相关的分泌型WNT配体(CadigenandNusse.,(1997)Genes&Development11：3286-3305)。多种Wnt-激发的通路协同调节关键的发育过程，以及成人组织的稳态及修复过程，不同疾病中均存在Wnt通路调节失调，例如癌症、畸形综合症、骨质疏松症、糖尿病视网膜病变以及肺纤维化(MacDonaldetal(2009)Dev.Cell17：9-26；WilliamsandInsogna(2009)J.BoneMiner.Res.24：171-178；Polaskis(2007)Curr.Opin.Genet.Dev.17：45-51；Chenetal.,(2009)Am.J.Pathol.175：2676-2685)。WNT配体决定了WNT信号通路的活性。WNT蛋白合成的第一步是在内质网(ER)完成翻译，接着由ER固有的酶Porcupine(PORCN，一种膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT))介导翻译后酰化(棕榈酰化)(ProffittandVirshup.,(2012)JofBiol.Chem.287：34167-34178)，WNT蛋白在1或2个...

【技术保护点】
1.一种结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，

其中：
R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基，或者R1和R2连接形成一个包含0-1个杂原子的取代的或未取代的3-6元饱和环，其中所述杂原子选自O，S或N之一；
A代表下面的6元芳基或杂芳基，

R3，R4可在所在环的任意取代位置，R3，R4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C3-C7环烷基，OR5，COR5，CONR5R6，NR5R6，NR5COR6，NR5CONHR6，NHSO2R5，SO2NHR5，SO2(C1-C6烷基)，取代或非取代的C3-C7杂环烷基；
R8选自H，D，C1-C6烷基；
R5，R6独立代表H，D，C1-C6烷基，C2-C4亚烷基羟基，C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，氨基C1-C6烷基，或取代的氨基C1-C6烷基，或R5和R6与所连接的基团可连接形成包含1-2个杂原子的取代或未取代的3-6元饱和杂环烷基，其中，所述杂原子进一步选自O，S或N原子；
X1，Y1，Z1，X2，Y2，Z2，Z3可独立代表C或N，其中，X2，Y2至少有一个是N，Z2，Z3至少有一个是N；
R7可在所在环的任意取代位置，代表5或6-元取代或非取代含1或2个N的杂环烷基，所述杂环烷基选自如下结构：

所述“取代的”表示所述基团进一步被F，Cl，Br，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6亚烷基羟基所取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自具有下列结构式Ia、Ib、Ic或Id的化合物，所述结构式Ia、Ib、Ic和Id结构如下：

进一步优选，R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
A选自如下结构：

R3，R4可在所在环的任意取代位置，R3，R4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；
R8可选自H，C1-C6烷基；
X1，Y1，Z1可独立代表C或N；
R7选自如下取代基团：

3.如权利要求1或2的化合物，为具有结构式Ia的化合物，

其中：R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
A为
R3，R4独立地代表H，C1-C3烷基，可在所在环上任意位置取代；
X1，Y1或Z1为C或N；
R7为

4.如权利要求1-3任一项的化合物，所述化合物选自：

5.如权利要求1-4任一项的化合物，所述化合物选自：
4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮，
1-甲基-4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮，
4...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢洪涛，
申请(专利权)人：汇瀚医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37

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