5,6-双环化合物作为WNT信号通路抑制剂及其医学应用制造技术

本发明专利技术提供一种5,6‑双环结构的化合物，或药学上可接受的盐,溶剂化物,或立体异构体。本发明专利技术的5,6‑双环结构化合物具有WNT信号通路的抑制活性，可以用于WNT信号通路相关疾病的治疗。相关疾病包括但不限于：肿瘤、畸形综合症、骨或软骨疾病、糖尿病或其并发症、组织纤维化等。

【技术实现步骤摘要】
5,6-双环化合物作为WNT信号通路抑制剂及其医学应用
本专利技术属于医药
，涉及一种具有WNT信号通路抑制活性的5,6-双环化合物及其应用。
技术介绍
WNT信号通路在胚胎发生和成体的稳态调节中都起着重要作用。Wnt基因家族负责编码一大类与Int1/Wnt1原癌基因及无翅果蝇(Wg，对应果蝇Wnt1)相关的分泌型WNT配体(CadigenandNusse.,(1997)Genes&Development11：3286-3305)。多种Wnt-激发的通路协同调节关键的发育过程，以及成人组织的稳态及修复过程，不同疾病中均存在Wnt通路调节失调，例如癌症、畸形综合症、骨质疏松症、糖尿病视网膜病变以及肺纤维化(MacDonaldetal(2009)Dev.Cell17：9-26；WilliamsandInsogna(2009)J.BoneMiner.Res.24：171-178；Polaskis(2007)Curr.Opin.Genet.Dev.17：45-51；Chenetal.,(2009)Am.J.Pathol.175：2676-2685)。WNT配体决定了WNT信号通路的活性。WNT蛋白合成的第一步是在内质网(ER)完成翻译，接着由ER固有的酶Porcupine(PORCN，一种膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT))介导翻译后酰化(棕榈酰化)(ProffittandVirshup.,(2012)JofBiol.Chem.287：34167-34178)，WNT蛋白在1或2个高度保守位点上存在棕榈酰化(Zhaietal.,(2004)J.Biol.Chem.279：33220-33227；Takadaetal.,(2006)DevCell11：791-801)。WNT蛋白转运、分泌以及蛋白活性与WNT蛋白翻译后酰化紧密相关，而PORCN对于Wnt的翻译后酰化具有高选择性及精密调节作用(ProffittandVirshup.,(2012)JofBiol.Chem.287：34167-34178)，这一修饰过程是WNT蛋白分泌以及连接载体蛋白WLS所必须。除此之外，棕榈酰化对于WNT蛋白与细胞表面的Frizzled受体间的相互作用至关重要(Coombsetal.,(2010)J.CellSci123：3357-3367；HerrandBasler(2012)Dev.Biol.361：392-402；Jandaetal.,(2012)Dev.Biol.361：392-402)。典型的WNT通路由WNT配体与细胞表面Frizzled受体结合而活化(Bhanotetal.,(1996)Nature382：225-230)，继而激活胞浆蛋白Dishevelled(Boutros,etal.,(1999)Mech.Dev.83：27-37)以及LRP5/6的磷酸化，导致β-catenin在细胞核内的聚集并与TCF/LCF家族转录因子相互作用，促进特定基因的转录过程(Uthoffetal.,(2001)Mol.Carcinog.,31：56-62)。WNT通路非活化状态下，游离的胞浆β-catenin进入支架蛋白Axin、结肠腺瘤样息肉蛋白APC以及糖原合成激酶(GSK)-3β组成的复杂体系中。Axin、APC以及β-catenin被GSK-3β接连磷酸化，最终导致β-catenin进入泛素化途径，并被蛋白酶体降解(Uthoffetal.,(2001)Mol.Carcinog.,31：56-62；Matsuzawaetal.,(2001)Mol.Cell,7：915-926)。众所周知，WNT信号通路对于多种类型的细胞的存活起到有利作用(Orfordetal.,(1999)J.CellBio,146：855-868；Satohet.al.,(2000)Nat.Genet,24：245-250；Ioannidisetal.,(2001)Nat.Immunol,2：691-697)。WNT通路活性的改变与肿瘤的发生发展紧密相关。例如，经典WNT通路高活性会导致细胞生长异常(ReyaandClevers,(2005)Nature434：843-850)。另外，90％的结直肠癌有APC基因(其是WNT/β-catenin信号通路抑制剂)的缺失(KinzlerandVogelstein,(1996)Cell87：159-170)。再比如，WNT信号通路的活性异常与多种人体肿瘤相关，同时伴随C-Myc过度表达(Polakisetal.,(2000)GenesDev,14：1837-1851；Bienzetal.,(2000)Cell：311-320)。C-Myc现已证实为结直肠癌β-caternin/TCF通路中的一个翻译靶点(Heetal.,(1998)Science,281：1509-1512；deLaCosteetal.,(1998)ProcNatlAcadSciUSA,95：8847-8851；Milleretal.,(1999)Oncogene,18：7860-7872；Uoietal.,(2002)J.CellBiol,157：429-440)。除此之外，WNT蛋白表达增强以及细胞外WNT蛋白功能抑制剂的缺失，可能会导致WNT依赖的肿瘤产生(Polaskis(2007)Curr.Opin.Genet.Dev.17：45-51)。近期研究发现，WNT信号通路在肿瘤干细胞中发挥作用(Takahashi-YanagaandKahn,(2010)Clin.CancerRes16：3153-62)，并与干细胞自我更新相关(KretzachmarandClevers,(2017)Dev.Biol.428：273-282；Prieuretal.,(2017)Clin.CancerRes.23：5267-5280)。应用基因或化学方法，阻断多种肿瘤中的WNT信号通路，能够使异常的细胞生长停滞(HerbstandKolligs,(2007)MethodsMol.Biol361：63-91)。此外，抑制此信号通路可能直接影响支持肿瘤细胞生长和转移的细胞，其中肿瘤转移被认为是肿瘤细胞对传统化疗药耐药的重要因素。异常的WNT信号通路还与多种紊乱相关，包括但不限于骨和软骨疾病，例如骨质疏松症、骨关节炎、肥胖相关的II型糖尿病等(Hoeppner,(2009)ExpertOpin.Ther.Targets13：485-96；Ouchietal.,(2010)Science329：454-457；Blometal.,(2010)Curr.DrugTargets11：620-629)。因此，调节WNT信号通路的物质或方法，具有潜在的治疗、预防以及改善WNT通路相关疾病的疗效。
技术实现思路
本专利技术提供一种结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体其中：B为-CONH-，或-NHCO-，R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基，或者R1和R2连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式I的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体



其中：B为-CONH-，或-NHCO-，
R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基，或者R1和R2连接形成一个包含0-1个杂原子的取代的或未取代3-6元饱和环，其中所述杂原子选自O，S或N之一；
R3，R4，R’3，R’4可在所在环的任意取代位置，其中R3，R4，R’3，R’4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C3-C7环烷基，OR5，COR5，CONR5R6，NR5R6，NR5COR6，NR5CONHR6，NHSO2R5，SO2NHR5,SO2(C1-C6烷基)，取代或非取代的C3-C7杂环烷基，所述C3-C7杂环烷基为含O，S，N的杂环烷基，以C原子与环相连接；
R5，R6可独立代表H，D，C1-C6烷基，C2-C4亚烷基羟基，C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，氨基C1-C6烷基，或取代氨基C1-C6烷基，或R5和R6与所连接的基团可连接形成包含1-2个杂原子的取代或未取代的3-6元饱和环，其中，所述杂原子进一步选自O，S或N原子；
所述“取代的”表示所述基团进一步被F，Cl，Br，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6亚烷基羟基所取代；
X，Y，Z，X1，Y1，Z1可独立代表C，N；
A选自下列结构式代表的芳基或杂芳基，



其中R3，R4在所连接环的任意可取代位置，R3，R4的定义和上述相同；
R7可选自H，F，Cl，Br，I，C1-C6烷基。


2.如权利要求1所述化合物，其中，所述化合物具有选自Ia、Ib、Ic、IIa、IIb或IIc结构的化合物：
式Ia结构化合物



式Ib结构化合物：



式Ic结构化合物：



式IIa结构化合物



式IIb结构化合物



或，式IIc结构化合物





3.如权利要求1或2所述化合物，其中，
R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
R3，R4，R’3，R’4可在所在环的任意取代位置，其中R3，R4，R’3，R’4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C3-C7环烷基，OR5，COR5，CONR5R6，NR5R6，NR5COR6，NR5CONHR6，NHSO2R5，SO2NHR5，SO2(C1-C6烷基)；
R5，R6可独立代表H，D，C1-C6烷基，C2-C4亚烷基羟基，C3-C6环烷基；
所述“取代的”表示所述基团进一步被F，Cl，Br，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6亚烷基羟基所取代。


4.如权利要求1-3任一项所述化合物，所述化合物选自：




















5.如权利要求1-3任一项所述化合物，所述化合物选自：
N-(7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺、
N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-7-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺、
N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢洪涛，
申请(专利权)人：汇瀚医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37