咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺，通过选用特定的碱和缩合剂，结合反应体系中参数的调整，并用析晶和打浆后处理法代替现有技术中的柱层析法，只需一步纯化即可得到HBR‑101纯品，显著提高产品收率的同时，解决大生产操作难度大，成本高等方面的难题，同时降低环境影响，特别适用于工业化生产和商业应用。

【技术实现步骤摘要】
咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺
本专利技术涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法领域，特别是涉及鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的中间体的生产方法。
技术介绍
HBR-101，化学名为(1R，3S，4S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，分子式为：C17H22BrN5O2，结构式如下：HBR-101是一种用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物的关键中间体，可用于后续合成能够治疗或减轻BTK介导的疾病的药物，其中包括ACP-196及其他目前处于临床研究的药物。该类药物与目前已经上市的依鲁替尼相比，具有较好的活性、更高的心脏安全性，尤其是在药代方面，在动物口服后，不管是血药浓度、暴露量、半衰期、口服生物利用度等参数都具有明显的优势。目前虽有现有的合成方法可以合成该化合物，但通常适用的反应规模较小，而实际的大规模工业化生产并不能简单的将现有方法按比例放大，因为在放大生产过程中，会出现许多不确定因素，带来收率不稳定、收率降低、安全风险大、工艺条件控制难度大，不能连续生产等问题。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物III的制备工艺，其特征在于，包括以下内容：/n将化合物I、化合物II、溶剂混合后在10～15℃下，依次加入碱、缩合剂进行反应，通过析晶处理得到产物，得化合物III；其中，加料过程中保持反应体系的温度不高于25℃，加料完毕后，反应体系在20～25℃反应；/n其中，化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐；/n化合物II是(1R，3R，4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸；/n化合物III是(1R，3R，4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物III的制备工艺，其特征在于，包括以下内容：
将化合物I、化合物II、溶剂混合后在10～15℃下，依次加入碱、缩合剂进行反应，通过析晶处理得到产物，得化合物III；其中，加料过程中保持反应体系的温度不高于25℃，加料完毕后，反应体系在20～25℃反应；
其中，化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐；
化合物II是(1R，3R，4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸；
化合物III是(1R，3R，4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。


2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述碱选自DIPEA、TEA、NMM中的一种或几种；所述缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、TSTU、TNTU、DCC+DMAP、EDCI+HOBt、DIC+HOBt、PyBOP、T3P、DPP-Cl、DPPA、BOP-C1中的一种或几种；
进一步地，所述碱选自DIPEA；所述缩合剂选自HBTU。


3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，采用缓慢加入的方式加入碱和缩合剂。


4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述析晶处理是将反应液缓慢加入水中，析出固体。


5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述化合物II的用量为化合物I的0.9～1.5当量；所述碱的用量为化合物I的3.0～5.0当量；所述缩合剂的用量为化合物I的1.0～1.5当量；所述水的用量为50～70L/kg化合物I；所述溶剂选自DMF、CH2Cl2、CH3CN、THF中的一种或几种。


6.一种化合物VI的制备工艺，其特征在于，包括以下内容：
(1)通过权利要求1～5任一项所述方法制备化合物III；
(2)将化合物III、溶剂混合并置于氮气或惰性气体氛围中在0～10℃下，加入脱水剂，再升温至20～25℃进行反应，将反应液与弱碱水溶液混合，再经萃取、移除溶剂，得化合物IV；
(3)将化合物IV与卤化试剂进行卤化反应得到化合物V；
(4)将化合物V通过与胺化试剂进行胺化反应，再通过打浆处理即得化合物VI；所述打浆处理的使用的溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醇、甲醇、乙醚、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或几种；
其中，化合物IV是(1R...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，陈垌珲，杜振军，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51