1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法制造技术

本发明专利技术涉及一种1‑苯甲基‑5‑(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯‑2‑羧酸制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分四步，第一步，首先由化合物1和苯甲基甘氨酸乙基酯在无水甲苯中加入三乙胺得到化合物2，第二步，化合物2溶于冰乙酸在醋酸氢溴酸作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于甲醇,然后加入Boc酸酐得到化合物4，第四步，化合物4溶于水和甲醇中,加入氢氧化钠水解成化合物5，反应式如下：

【技术实现步骤摘要】
1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法
本专利技术涉及化合物(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸的合成方法，简称1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法。
技术介绍
化合物(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸（CAS:1210431-08-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸合成方法鲜有文献报道。目前(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸的合成方法，本专利技术分四步，第一步，首先由化合物1和苯甲基甘氨酸乙基酯在无水甲苯中加入三乙胺得到化合物2，第二步，化合物2溶于冰乙酸在醋酸氢溴酸作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于甲醇,然后加入Boc酸酐得到化合物4，第四步，化合物4溶于水和甲醇中,加入氢氧化钠水解成化合物5。反应式如下：。第一步反应温度为110-130℃，反应时间为12小时；第二步反应温度为0℃，反应时间为2小时；第三步室温反应12小时；第四步室温反应2小时。本专利技术缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料苯甲基烯丙基(2-氧亚基乙基)氨基甲酯和苯甲基甘氨酸乙基酯，通过四步合成(2S,3aS,6aS)-1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2-羧酸，该方法路线短，收率较高，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例：第一步：将化合物1(259g1.11mol)、苯甲基甘氨酸乙基酯(251g，1.3mol)和三乙胺(168g，1.7mol)溶于甲苯(3.0L)中，用分水器除水，在110-130℃下回流12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示原料被完全消耗。用1NHCl(600mLx2)和盐水(600mL)洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到橙色油状化合物2(380g，收率：100%)。第二和三步：将化合物2(101g0.25mol)溶于冰乙酸(100mL)中，在0℃下滴入醋酸氢溴酸(200mL)。混合物在室温25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=4/1)表明原料被完全消耗。将反应液浓缩至干，用碳酸钠水溶液调pH=8-9。然后加入甲醇(200ml)，Boc酸酐(70g,0.4mol)。得到的溶液在室温25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)表明原料被完全消耗。反应液用二氯甲烷(300mLx3)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩成粗产物，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=100/0-10/1)纯化得到橙色油状化合物4(50g，收率：50%)。第四步：将化合物4(73g,0.21mol)和氢氧化钠(17g0.42mol)溶于水（100mL）和甲醇（300mL）中，混合液室温25℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=4/1)表明原料被完全消耗。减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)。用1N盐酸将混合物酸化至pH=3~4，用二氯甲烷萃取(150mlx3)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体化合物5(67g,收率：100%)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ1.44~1.47(m,9H),2.18–2.20(m,1H),2.22–2.24(m,1H),2.99–3.01(m,2H),3.38–3.46(m,4H),3.99–4.20(m,4H),7.29–7.42(m,5H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法，其特征是:包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和苯甲基甘氨酸乙基酯在无水甲苯中加入三乙胺得到化合物2，第二步，化合物2溶于冰乙酸在醋酸氢溴酸作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于甲醇,然后加入Boc酸酐得到化合物4，第四步，化合物4溶于水和甲醇中,加入氢氧化钠水解成化合物5，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法，其特征是:包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和苯甲基甘氨酸乙基酯在无水甲苯中加入三乙胺得到化合物2，第二步，化合物2溶于冰乙酸在醋酸氢溴酸作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于甲醇,然后加入Boc酸酐得到化合物4，第四步，化合物4溶于水和甲醇中,加入氢氧化钠水解成化合物5，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，高明飞，姚宝元，兰倩倩，赵廷，王曦，卫维，魏昕睿，谭汝鹏，贾涛，白有银，孙春，付新雨，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：无锡合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32