【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物相关申请的交叉引用本申请要求以下美国申请序列号的优先权：2018年5月25日提交的62/676,425号、2018年5月9日提交的62/669,317号和2018年1月18日提交的62/619,055号，它们各自以全文引用的方式并入本文中。专利技术背景本公开物是涉及表现出转染期间重排(RET)激酶抑制的新化合物、包含此类化合物的药物组合物、制备此类化合物的方法，以及此类化合物用于疗法中的用途。更特别地是，其涉及用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，所述疾病包括与RET相关的疾病和病症。RET是属于酪氨酸激酶超家族的单跨膜受体，其为若干组织及细胞类型的正常发育、成熟及维持所必需(Mulligan,L.M.,NatureReviewsCancer,2014,14,173-186)。RET激酶的细胞外部分含有涉及配体结合的四个钙依赖性类钙粘蛋白重复序列及RET细胞外域的正确折叠所需的近膜富含半胱氨酸的区域，而该受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。RET信号传导是通过胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶蛋白质的结合来介导，此类蛋白质还包括神经秩蛋白(neurturin；NTRN)、青蒿琥酯(artemin；ARTN)及Persephin蛋白(PSPN)(Arighi等人,CytokineGrowthFactorRev.,2005,16,441-67)。不同于其他受体酪氨酸激酶...
【技术保护点】
1.式I的化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 US 62/619,055;20180509 US 62/669,317;20181.式I的化合物，
及其互变异构体、立体异构体以及可药用盐和溶剂合物，其中：
R1为具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中R1任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-和R’R”NC(＝O)-，其中R’为氢且R”为氢、C1-C烷基或Cyc2，
条件是当R1是异噁唑基环时，R1被2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-和R'R”NC(＝O)-，其中R'是氢且R”是氢、C1-C烷基或Cyc2；
Cyc1为3-6元饱和或部分不饱和环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自羟基、C1-C6烷基和氧代的取代基取代；
hetCyc1为4-6元饱和或部分不饱和杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、羟基和氧代的取代基取代；
Ar1为任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基；
Cyc2为任选地被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1为5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基；且
R2为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为被2个独立地选自以下的取代基取代的异噁唑基环：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷基)2-P(＝O)-和R’R”NC(＝O)-，其中R’为氢且R”为氢、C1-C6烷基或Cyc2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为被2个独立地选自以下的取代基取代的异噁唑基环：卤素、羟基C1-C6烷基、Cyc1、hetCyc1、Ar1和hetAr1。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为
其中：
Ra为羟基C1-C6烷基或Cyc1；和
Rb为卤素、Cyc1、hetCyc1、Ar1或hetAr1。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Ra为羟基C1-C6烷基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中Ra为Cyc1。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中Rb为卤素。
8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中Rb为Cyc1。
9.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中Rb为hetCyc1。
10.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中Rb为Ar1。
11.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中Rb为hetAr1。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R1为吡唑基环，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1和Ar1。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1为
其中
Rc为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1或Ar1；
Rd为C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re为氢或C1-C6烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为氢。
15.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为C1-C6烷基。
16.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为氟代C1-C6烷基。
17.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为C2-C6烯基。
18.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为Cyc1。
19.如权利要求13所述的化合物，其中Rc为Ar1。
20.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中Rd为C1-C6烷基。
21.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中Rd为Cyc1。
22.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中Rd为hetCyc1。
23.如权利要求13-22中任一项所述的化合物，其中Re为氢。
24.如权利要求13-22中任一项所述的化合物，其中Re为C1-C6烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
26.如权利要求1所述的化合物，其选自实施例1-35。
27.药物组合物，其包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物以及可药用稀释剂或载体。
28.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包含：
(a)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1为
其中Ra为环丙基且Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1所定义，hetCyc1为权利要求1所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和杂环，Cyc1为权利要求1所定义，条件是Cyc1为部分不饱和的C3-C6环烷基环，将具有下式的对应化合物
其中Ra为环丙基，R2为权利要求1所定义，且X为卤素，与具有式Rb-B(OR')2的硼酸酯在钯催化剂和任选的配体的存在下和任选地在无机碱存在下反应，其中Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1为权利要求1所定义，hetCyc1为权利要求1所定义，条件是hetCyc1为部分不饱和的杂环，Cyc1为权利要求1所定义，条件是Cyc1为部分不饱和的C3-C6环烷基环，且R'各自独立地是H或(1-6C)烷基，或R'各自与其所连接的原子一起形成任选地被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；或
(b)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1为
其中Ra为环丙基，且Rb为hetCyc1或Cyc1，其中hetCyc1为权利要求1所定义，条件是hetCyc1为饱和杂环，且Cyc1为权利要求1所定义，条件是Cyc1为饱和C3-C6环烷基环，且R2为权利要求1所定义，将权利要求1所述的以下化合物经历烯烃还原条件，其中hetCyc1为权利要求1所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，或Cyc1为权利要求1所定义，条件是Cyc1为部分不饱和C3-C6环烷基环；或
(c)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1为
其中Ra为环丙基，Rb为hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，且R2如权利要求1所定义，将具有下式的对应化合物
其中Ra为环丙基，R2如权利要求1所定义，且X为卤素，与具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物在钯催化剂和配体的存在下和任选地在氟化铯存在下反应，其中Rb为如权利要求1所定义的hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1；或
(d)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1和R2如权利要求1所定义，将具有下式的化合物
其中R2如权利要求1所定义，且X为卤素，与具有式R1-B(OR')2的硼酸酯在钯催化剂和任选的配体的存在下，在无机碱的存在下反应，其中R1如权利要求1所定义，且R'各自独立地为H或(1-6C)烷基，或R'各自与其所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环；或
(e)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1和R2如权利要求1所定义，将具有下式的化合物
其中R2如权利要求1所定义，且R'各自独立地为H或(C1-C6)烷基，或R'各自与其所连接的原子一起形成任选被1-4个独立地选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，与式R1–X的化合物在钯催化剂和任选的配体的存在下，在无机碱的存在下反应，其中R1如权利要求1所定义且X为卤素；或
(f)对于如权利要求1所述的化合物：其中R1为
其中R2如权利要求1所定义；且Rf为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1或hetAr1，将具有下式的对应化合物
其中R2如权利要求1所定义，与式N3–Rf’的化合物在铜催化剂的存在下和在无机碱的存在下反应，其中Rf’为氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1或–Si(C1-C6烷基)3；且
除去任何可能存在的保护基，以及任选地形成其可药用盐。
29.治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
30.治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括(a)测定该癌症是否与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关；和(b)若测定该癌症与RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调相关，则向患者施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
31.治疗患者中RET相关癌症的方法，该方法包括向经鉴别或诊断患有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
32.治疗患者中RET相关癌症的方法，该方法包括：
测定患者的癌症是否是RET相关癌症；和
向测定患有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
33.治疗患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物，其中该患者具有临床记录，所述记录指示该患者具有RET基因、RET激酶或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
34.选择用于患者的治疗的方法，该方法包括：对于鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者，选择包含施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物的治疗。
35.选择用于癌症患者的治疗的方法，该方法包括：
测定该患者中的癌症是否为RET相关癌症；和
对于测定为患有RET相关癌症的患者，选择包括施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物的治疗。
36.选择患者进行治疗的方法，该治疗包括施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物，该方法包括：
鉴别患有RET相关癌症的患者；和
选择该患者进行治疗，该治疗包括施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
37.选择癌症患者进行治疗的方法，该治疗包括施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物，该方法包括：
测定该患者中的癌症是否为RET相关癌症；和
选择测定为患有RET相关癌症的患者进行治疗，该治疗包括施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物。
38.如权利要求32、35和37中任一项所述的方法，其中测定该患者中的癌症是否为RET相关癌症的步骤包括进行测定，以检测来自该患者的样品中的RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调。
39.如权利要求38所述的方法，其进一步包含：
从所述患者获得样品。
40.如权利要求39的方法，其中该样品为活检样品。
41.如权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述测定选自以下：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。
42.如权利要求41所述的方法，其中FISH为分裂FISH(breakapartFISH)分析。
43.如权利要求41所述的方法，其中测序为焦磷酸测序或下一代测序。
44.如权利要求38-43中任一项所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为该RET基因中的一个或多个点突变。
45.如权利要求44中所述的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，20，32，34，40，45，56，64，67，77，114，136，145，177，180，200，270，278，292，294，321，330，338，360，365，373，393，423，428，432，446，505，506，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，633，634，635，636，637，639，640，641，644，648，649，650，661，664，665，666，675，679，680，686，689，691，694，700，706，713，714，727，732，734，736，738，742，748，749，750，762，765，766，768，769，770，771，777，778，781，788，790，791，802，804，805，806，810，817，818，819，820，823，826，828，833，836，841，843，844，848，852，853，865，866，867，870，873，876，881，882，883，884，886，891，893，894，897，898，900，901，904，905，907，908，911，912，918，919，921，922，924，930，961，972，9，977，981，982，1002，1009，1015，1017，1024，1041，1047，1051，1062，1064，1096，1105，和1109。
46.如权利要求45中所述的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
32，34，40，45，56，64，67，77，114，145，177，270，278，292，321，330，338，360，365，393，423，428，446，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，634，635，636，637，639，640，641，648，649，650，664，661，665，666，675，679，680，686，689，691，694，700，706，713，714，727，732，734，736，738，742，748，749，750，762，765，766，768，769，770，771，777，778，781，788，790，791，804，805，806，810，817，818，819，820，823，826，828，833，836，841，843，844，848，852，853，865，870，873，876，881，883，884，886，891，893，894，897，898，900，901，904，905，907，908，911，912，918，919，921，922，924，930，961，972，973，977，981，982，1002，1009，1015，1017，1024，1041，1047，1051，1064，1096，1105，和1109。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
S32L，D34S，L40P，A45A，L56M，P64L，R67H，R77C，R114H，V145G，R177L，P270L，T278N，V292M，G321R，R330Q，T338I，R360W，S365L，F393L，G423R，E428K，G446R，A510V，E511K，G513D，C515S，C515W，R525W，C531R，G533C，G533S，L534L，G550E，V591I，G593E，E595D，E595A，R600Q，I602V，K603Q，K603E，Y606C，C609C，C609Y，C609S，C609G，C609R，C609F，C609W，C609V，C611R，C611S，C611G，C611Y，C611F，C611W，E616Q，C618S，C618Y，C618R，C618G，C618F，C618W，F619F，C620S，C620W，C620R，C620G，C620L，C620Y，C620F，C620A，P622L，E623K，D624N，P628N，L629P，C630A，C630R，C630S，C630Y，C630F，C630W，D631N，D631Y，D631A，D631G，D631V，D631E，E632K，E632G，E632V，L633R，C634W，C634Y，C634S，C634R，C634F，C634G，C634L，C634A，C634T，R635G，T636P，T636M，V637R，A639G，A640G，A641S，A641T，A641R，T644M，V648I，S649L，V650M，H661H，A664D，H665Q，K666E，K666M，K666N，K666R，T675T，P679P，A680T，S686N，S689T，G691S，R694Q，M700L，V706M，V706A，E713K，D714Y，G727E，E732K，E734K，G736R，V738V，T742M，G748C，R749T，A750P，A750G，E762G，S765P，S765F，P766S，P766M，E768Q，E768D，E768N，E768G，L769L，R770Q，D771N，N777S，V778I，Q781R，I788I，I788N，L790F，Y791F，Y791N，V804L，V804M，V804E，E805K，Y806E，Y806F，Y806S，Y806G，Y806C，Y806H，Y806N，Y806Y，G810R，G810S，G810A，G810C，G810V，G810D，R817C，E818K，S819I，R820L，G823E，Y826M，Y826S，G828R，R833C，S836S，P841L，P841P，E843D，R844W，R844Q，R844L，A845A，M848T，I852M，S853T，L865V，A866W，E867K，L870F，R873W，R873Q，A876V，L881V，A883F，A883S，A883T，A883Y，A883V，E884K，E884V，R886W，R886L，S891A，S891S，S891L，F893L，G894S，R897Q，R897P，D898V，D898Y，Y900F，E901K，S904F，S904S，S904T，S904C，Y905F，K907E，K907M，R908K，G911D，G911G，G911E，R912P，R912Q，M918T，M918V，M918L，A919V，A919P，E921K，E921D，S922P，S922Y，F924S，F924L，T930M，F961L，R972G，R973T，S977R，Y981F，R982C，S1002N，M1009V，Y1015F，D1017N，S1024F，V1041G，P1047S，A1051T，M1064T，Y1096F，A1105V，和M1109T。
48.如权利要求44中所述的方法，其中所述RET基因中的一个或多个点突变发生在人类RET基因的外显子10、11、13、14、15及16中的一个或多个中。
49.如权利要求38-43中任一项所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为RET基因融合体。
50.如权利要求49中所述的方法，其中所述RET基因融合体选自以下：
BCR-RET，CLIP1-RET，KIF5B-RET，CCDC6-RET，NCOA4-RET，TRIM33-RET，ERC1-RET，FGFR1OP-RET，MBD1-RET，PRKAR1A-RET，TRIM24-RET，GOLGA5-RET，HOOK3-RET，RFG9-RET，KTN1-RET，TRIM27-RET，AKAP13-RET，FKBP15-RET，SPECC1L-RET，TBL1XR1-RET，CEP55-RET，CUX1-RET，KIAA1468-RET，RFG8-RET，ACBD5-RET，PTC1ex9-RET，MYH13-RET，PIBF1-RET，KIAA1217-RET，MPRIP-RET，HRH4-RET，Ria-RET，RET-PTC4，FRMD4A-RET，SQSTM1-RET，AFAP1L2-RET，PPFIBP2-RET，EML4-RET，PARD3-RET，MYH10-RET，HTIF1-RET，AFAP1-RET，RASGEF1A-RET，TEL-RET，RUFY1-RET，UEVLD-RET，DLG5-RET，FOXP4-RET，TIF1G-RET，H4L-RET，OFLM4-RET，RRBP1-RET，ANK3-RET，PICALM-RET，MYO5C-RET，EPHA5-RET，RUFY2-RET，KIF13A-RET，TNIP1-RET，SNRNP70-RET，MRLN-RET，LMNA-RET，RUFY3-RET，TFG-RET，MYO5A-RET，ADD3-RET，JMJD1C-RET，RBPMS-RET，DOCK1-RET，TAF3-RET，NCOA1-RET，ZNF485-RET，VCL-RET，TSSK4-RET，SORBS1-RET，SIT1-RET，PTPRK-RET，ADD3-AS1-RET，PRKG1-RET，IL2RA-RET，CCNYL2-RET，CCDC186-RET，和ANKS1B-RET。
51.如权利要求31、32和35-50中任一项所述的方法，其中所述RET相关癌症选自以下：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓质甲状腺癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌。
52.如权利要求51中所述的方法，其中所述肺癌为RET融合体肺癌或所述癌症为髓质甲状腺癌。
53.如权利要求51中所述的方法，其中所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
54.如权利要求29-53中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其可药用盐或溶剂合物是口服施用。
55.如权利要求29-54中任一项所述的方法，其进一步包含向所述患者施用其他疗法或治疗剂。
56.如权利要求55中所述的方法，其中所述其他疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学治疗剂、靶向于激酶的治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、靶向于免疫的疗法以及靶向于血管生成的疗法。
57.如权利要求56中所述的方法，其中所述其他治疗剂选自一种或多种靶向于激酶的治疗剂。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物是与所述其他治疗剂以分开的剂型同时施用。
59.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物是与所述其他治疗剂以分开的剂型，以任何顺序依序施用。
60.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物用于制备治疗患者中的RET相关癌症的药物的用途。
61.如权利要求60所述的用途，其中所述RET相关癌症为具有RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。
62.如权利要求61所述的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为所述RET基因中的一个或多个点突变。
63.如权利要求62所述的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，20，32，34，40，45，56，64，67，77，114，136，145，177，180，200，270，278，292，294，321，330，338，360，365，373，393，423，428，432，446，505，506，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，633，634，635，636，637，639，640，641，644，648，649，650，661，664，665，666，675，679，680，686，689，691，694，700，706，713，714，727，732，734，736，738，742，748，749，750，762，765，766，768，769，770，771，777，778，781，788，790，791，802，804，805，806，810，817，818，819，820，823，826，828，833，836，841，843，844，848，852，853，865，866，867，870，873，876，881，882，883，884，886，891，893，894，897，898，900，901，904，905，907，908，911，912，918，919，921，922，924，930，961，972，973，977，981，982，1002，1009，1015，1017，1024，1041，1047，1051，1062，1064，1096，1105，和1109。
64.如权利要求63所述的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
32，34，40，45，56，64，67，77，114，145，177，270，278，292，321，330，338，360，365，393，423，428，446，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，634，635，636，637，639，640，641，648，649，650，664，661，665，666，675，679，680，686，689，691，694，700，706，713，714，727，732，734，736，738，742，748，749，750，762，765，766，768，769，770，771，777，778，781，788，790，791，804，805，806，810，817，818，819，820，823，826，828，833，836，841，843，844，848，852，853，865，870，873，876，881，883，884，886，891，893，894，897，898，900，901，904，905，907，908，911，912，918，919，921，922，924，930，961，972，973，977，981，982，1002，1009，1015，1017，1024，1041，1047，1051，1064，1096，1105，和1109。
65.如权利要求64所述的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
S32L，D34S，L40P，A45A，L56M，P64L，R67H，R77C，R114H，V145G，R177L，P270L，T278N，V292M，G321R，R330Q，T338I，R360W，S365L，F393L，G423R，E428K，G446R，A510V，E511K，G513D，C515S，C515W，R525W，C531R，G533C，G533S，L534L，G550E，V591I，G593E，E595D，E595A，R600Q，I602V，K603Q，K603E，Y606C，C609C，C609Y，C609S，C609G，C609R，C609F，C609W，C609V，C611R，C611S，C611G，C611Y，C611F，C611W，E616Q，C618S，C618Y，C618R，C618G，C618F，C618W，F619F，C620S，C620W，C620R，C620G，C620L，C620Y，C620F，C620A，P622L，E623K，D624N，P628N，L629P，C630A，C630R，C630S，C630Y，C630F，C630W，D631N，D631Y，D631A，D631G，D631V，D631E，E632K，E632G，E632V，L633R，C634W，C634Y，C634S，C634R，C634F，C634G，C634L，C634A，C634T，R635G，T636P，T636M，V637R，A639G，A640G，A641S，A641T，A641R，T644M，V648I，S649L，V650M，H661H，A664D，H665Q，K666E，K666M，K666N，K666R，T675T，P679P，A680T，S686N，S689T，G691S，R694Q，M700L，V706M，V706A，E713K，D714Y，G727E，E732K，E734K，G736R，V738V，T742M，G748C，R749T，A750P，A750G，E762G，S765P，S765F，P766S，P766M，E768Q，E768D，E768N，E768G，L769L，R770Q，D771N，N777S，V778I，Q781R，I788I，I788N，L790F，Y791F，Y791N，V804L，V804M，V804E，E805K，Y806E，Y806F，Y806S，Y806G，Y806C，Y806H，Y806N，Y806Y，G810R，G810S，G810A，G810C，G810V，G810D，R817C，E818K，S819I，R820L，G823E，Y826M，Y826S，G828R，R833C，S836S，P841L，P841P，E843D，R844W，R844Q，R844L，A845A，M848T，I852M，S853T，L865V，A866W，E867K，L870F，R873W，R873Q，A876V，L881V，A883F，A883S，A883T，A883Y，A883V，E884K，E884V，R886W，R886L，S891A，S891S，S891L，F893L，G894S，R897Q，R897P，D898V，D898Y，Y900F，E901K，S904F，S904S，S904T，S904C，Y905F，K907E，K907M，R908K，G911D，G911G，G911E，R912P，R912Q，M918T，M918V，M918L，A919V，A919P，E921K，E921D，S922P，S922Y，F924S，F924L，T930M，F961L，R972G，R973T，S977R，Y981F，R982C，S1002N，M1009V，Y1015F，D1017N，S1024F，V1041G，P1047S，A1051T，M1064T，Y1096F，A1105V，和M1109T。
66.如权利要求62所述的用途，其中所述RET基因中的一个或多个点突变发生在人类RET基因的外显子10、11、13、14、15及16中的一个或多个中。
67.如权利要求61所述的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为RET基因融合体。
68.如权利要求67所述的用途，其中所述RET基因融合体选自以下：
BCR-RET，CLIP1-RE1，KIF5B-RET，CDC6-RET，NCOA4-RET，TRIM33-RET，ERC1-RET，FGFR1OP-RET，MBD1-RET，PRKAR1A-RET，TRIM24-RET，GOLGA5-RET，HOOK3-RET，RFG9-RET，KTN1-RET，TRIM27-RET，AKAP13-RET，FKBP15-RET，SPECC1L-RET，TBL1XR1-RET，CEP55-RET，CUX1-RET，KIAA1468-RET，RFG8-RET，ACBD5-RET，PTC1ex9-RET，MYH13-RET，PIBF1-RET，KIAA1217-RET，MPRIP-RET，HRH4-RET，Ria-RET，RET-PTC4，FRMD4A-RET，SQSTM1-RET，AFAP1L2-RET，PPFIBP2-RET，EML4-RET，PARD3-RET，MYH10-RET，HTIF1-RET，AFAP1-RET，RASGEF1A-RET，TEL-RET，RUFY1-RET，UEVLD-RET，DLG5-RET，FOXP4-RET，TIF1G-RET，H4L-RET，OFLM4-RET，RRBP1-RET，ANK3-RET，PICALM-RET，MYO5C-RET，EPHA5-RET，RUFY2-RET，KIF13A-RET，TNIP1-RET，SNRNP70-RET，MRLN-RET，LMNA-RET，RUFY3-RET，TFG-RET，MYO5A-RET，ADD3-RET，JMJD1C-RET，RBPMS-RET，DOCK1-RET，TAF3-RET，NCOA1-RET，ZNF485-RET，VCL-RET，TSSK4-RET，SORBS1-RET，SIRT1-RET，PTPRK-RET，ADD3-AS1-RET，PRKG1-RET，IL2RA-RET，CCNYL2-RET，CCDC186-RET，和ANKS1B-RET。
69.如权利要求60-68中任一项所述的用途，其中所述RET相关癌症选自以下：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓质甲状腺癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、副甲状腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠道粘膜的神经节瘤病以及子宫颈癌。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述肺癌为RET融合体肺癌或所述癌症为髓质甲状腺癌。
71.如权利要求69所述的用途，其中所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
72.如权利要求60-71中任一项所述的用途，其中所述药物是配制用于口服施用。
73.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物或如权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗鉴别或诊断为患有RET相关癌症的患者。
74.如权利要求73所述的化合物，其中所述RET相关癌症为具有RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调的癌症。
75.如权利要求74所述的化合物，其中RET基因、RET激酶蛋白质或其任何一个的表达或活性或水平的失调为所述RET基因中的一个或多个点突变。
76.如权利要求75所述的化合物，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，20，32，34，40，45，56，64，67，77，114，136，145，177，180，200，270，278，292，294，321，330，338，360，365，373，393，423，428，432，446，505，506，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，633，634，635，636，637，639，640，641，644，648，649，650，661，664，665，666，675，679，680，686，689，691，694，700，706，713，714，727，732，734，736，738，742，748，749，750，762，765，766，768，769，770，771，777，778，781，788，790，791，802，804，805，806，810，817，818，819，820，823，826，828，833，836，841，843，844，848，852，853，865，866，867，870，873，876，881，882，883，884，886，891，893，894，897，898，900，901，904，905，907，908，911，912，918，919，921，922，924，930，961，972，973，977，981，982，1002，1009，1015，1017，1024，1041，1047，1051，1062，1064，1096，1105，和1109。
77.如权利要求76所述的化合物，其中所述RET基因中的一个或多个点突变引起在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白质的翻译：
32，34，40，45，56，64，67，77，114，145，177，270，278，292，321，330，338，360，365，393，423，428，446，510，511，513，515，525，531，532，533，534，550，591，593，595，600，602，603，606，609，611，616，618，619，620，622，623，624，628，629，630，631，632，634，635，636，637，639，640，641，648，649，650，664，661，665，666，675，679，680，686，689，691，6...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·布雷克，D·戴，J·哈斯，Y·蒋，G·R·科拉科夫斯基，A·T·梅特卡夫，D·A·莫雷诺，B·普里加罗，L·任，
申请(专利权)人：奥瑞生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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