In some embodiments, a method for preparing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as disclosed herein, is provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-A]吡啶-3-甲腈的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月10日提交的美国临时申请顺序号62/570,565的优先权，其内容通过引用完整地并入本文。
本文提供了用于制备式I的化合物的方法和中间体：或其药学上可接受的盐。背景式I的化合物6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈、包括其药学上可接受的盐展示在转染(RET)激酶抑制过程中重排。对用于制备式I的化合物及其药学上可接受的盐的可替代合成方法存在需求。本文提供了此类可替代的合成方法。概述本文提供了用于制备式I的化合物：或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，该...
【技术保护点】
1.用于制备式I的化合物/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20171010 US 62/570,5651.用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含用6-甲氧基烟醛和还原剂处理式16的化合物
或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，还包含制备式16的化合物，该方法包含用脱保护剂处理式15的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式16的化合物或其盐。
3.权利要求2的方法，还包含制备式15的化合物或其盐，其中R1为胺保护基，该方法包含：
用式14的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，处理式13的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，形成式15的化合物或其盐。
4.权利要求3的方法，还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含用式21的化合物
在2，2-二甲基环氧乙烷、第一种包含金属的催化剂和第一种弱碱存在下处理式20的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，形成式13的化合物或其盐。
5.权利要求3的方法，还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含：在存在下第二种包含金属的催化剂下用第一种二硼酸或酯处理式20的化合物或其盐，形成式22的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R5表示带有作为与化合物22或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯；
用第一种强碱和过氧化氢处理式22的化合物或其盐，形成式23的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯；和
用2，2-二甲基环氧乙烷在第二种强碱存在下处理式23的化合物或其盐，形成式13的化合物或其盐。
6.权利要求3的方法，还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含：用第一种三氟甲磺酸酯化试剂处理式35的化合物
或其盐，形成式36的化合物
或其盐；且
用式12的化合物或其盐在第三种包含金属的催化剂存在下处理式36的化合物或其盐
其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式13的化合物或其盐。
7.权利要求6的方法，还包含制备式35的化合物或其盐，该方法包含：用2，2-二甲基环氧乙烷在第三种强碱存在下处理式33的化合物
或其盐，形成式34的化合物
或其盐；且
用第一种脱烷基化试剂处理式34的化合物或其盐，形成式35的化合物或其盐。
8.权利要求7的方法，还包含制备式33的化合物或其盐，该方法包含：用第二种二硼酸或酯在第四种包含金属的催化剂存在下处理式A的化合物
或其盐，形成式32的化合物
或其盐，其中R9表示带有作为与化合物32的吡唑并吡啶环或其盐的连接点的硼原子的硼酸或酯；且
用第一种氧化剂处理式32的化合物或其盐，形成式33的化合物或其盐。
9.权利要求4或权利要求5的方法，还包含制备式20的化合物或其盐，该方法包含：
用式12的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第八种包含金属的催化剂存在下处理式19的化合物
或其盐，形成式20的化合物或其盐。
10.用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含用式21的化合物
在2，2-二甲基二环氧乙烷、第六种包含金属的催化剂和第二种弱碱存在下处理式29的化合物
或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含：
a)用第三种二硼酸或酯在第七种包含金属的催化剂存在下处理式29的化合物
或其盐，形成式30的化合物
或其盐，其中R8表示带有作为与化合物30的吡唑并吡啶环或其盐的连接点的硼原子的硼酸或酯；
b)用第四种强碱和过氧化氢处理式30的化合物或其盐，形成式31的化合物
或其盐；且
c)用2，2-二甲基环氧乙烷在第五种强碱存在下处理式31的化合物或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求10或权利要求11的方法，还包含制备式29的化合物，该方法包含：
用式28的化合物
或其盐，其中R7表示带有作为与化合物28的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第五种包含金属的催化剂存在下处理式19的化合物
或其盐，形成式29的化合物或其盐。
13.权利要求9或权利要求12的方法，还包含制备式19的化合物或其盐，该方法包含：
用第二种脱烷基化试剂处理式A的化合物
或其盐，形成式18的化合物
或其盐；且
用第二种三氟甲磺酸酯化试剂处理式18的化合物或其盐，形成式19的化合物或其盐。
14.权利要求13的方法，还包含通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式1a的化合物
或其盐，形成式2a的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式2a的化合物，形成式A的化合物；或者
a)用O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺处理式8A的化合物
或其盐，形成式9A的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式9A的化合物，形成式A的化合物。
15.权利要求2的方法，还包含制备式15的化合物或其盐，其中R1为胺保护基，该方法包含：
用2，2-二甲基环氧乙烷在第六种强碱存在下处理式26的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式15的化合物或其盐。
16.权利要求15的方法，还包含制备式26的化合物或其盐，该方法包含：
a)用式24的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，且R3表示带有作为与化合物24的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第九种包含金属的催化剂存在下处理式B的化合物
或其盐，形成式25的化合物
或其盐；且
b)用第四种二硼酸或酯在第十种包含金属的催化剂存在下处理式25的化合物，形成混合物，并且用第七种强碱和过氧化氢处理该混合物，形成式26的化合物或其盐。
17.权利要求16的方法，还包含通过一种方法制备式B的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式8的化合物
或其盐，形成式9的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第二种非亲核碱存在下处理式9的化合物，形成混合物，并且用第二种氧化剂处理该混合物，形成式B的化合物。
18.权利要求1-9任一项的方法，其中还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。
19.权利要求18的方法，其中还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化镍和硼氢化钾。
20.权利要求19的方法，其中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
21.权利要求2-9任一项的方法，其中脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三溴化硼。
22.权利要求21的方法，其中所述脱保护剂为硫酸。
23.权利要求3-9任一项的方法，其中X为卤素，其选自F、Br、Cl和I。
24.权利要求23的方法，其中X为F。
25.权利要求3-9任一项的方法，其中X为磺酸酯，其选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
26.权利要求2-25任一项的方法，其中R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。
27.权利要求26的方法，其中R1为叔丁氧羰基(Boc)。
28.权利要求4的方法，其中第一种催化剂金属选自镍、钯和铂。
29.权利要求28的方法，其中第一种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCI(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
30.权利要求29的方法，其中第一种催化剂为Pd2(dba)3。
31.权利要求4的方法，其中第一种弱碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶和苯胺。
32.权利要求31的方法，其中第一种弱碱为碳酸铯(Cs2CO3)。
33.权利要求5的方法，其中第二种催化剂金属选自镍、钯和铂。
34.权利要求33的方法，其中第二种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
35.权利要求34的方法，其中第二种催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
36.权利要求5的方法，其中第一种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。
37.权利要求36的方法，其中第一种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
38.权利要求5的方法，其中第一种强碱和第二种强碱独立地选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。
39.权利要求38的方法，其中第一种强碱为氢氧化钠。
40.权利要求38的方法，其中第二种强碱为氢氧化钠。
41.权利要求5的方法，其中R5为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物22的吡唑并[1，5-a]吡啶环的连接点。
42.权利要求6的方法，其中第一种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。
43.权利要求42的方法，其中第一种三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。
44.权利要求6的方法，其中第三种催化剂的金属选自镍、钯和铂。
45.权利要求44的方法，其中第三种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
46.权利要求45的方法，其中第三种催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
47.权利要求7的方法，其中第三种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。
48.权利要求47的方法，其中第三种强碱为氢氧化钠。
49.权利要求7的方法，其中第一种脱烷基化试剂选自路易斯酸和亲核试剂。
50.权利要求49的方法，其中第一种脱烷基化试剂选自三卤化硼、有机硼烷、三碘化物、三烷基甲硅烷基卤、六氟硅酸盐、三卤化铝、卤化锂、卤化氢、三卤化铁、四卤化锡、四卤化钛、硫醇盐和酰胺。
技术研发人员：C·T·艾瑞，S·斯宾塞，Z·克雷恩，K·钱多，S·阿塞林，W·刘，M·韦尔奇，A·库克，G·R·科拉科夫斯基，A·T·梅特卡夫，D·A·莫雷诺，T·P·唐，
申请(专利权)人：奥瑞生物药品公司，罗索肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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