选择性CDK4/6抑制剂的固态形式制造技术

本发明专利技术涉及选择性CDK4/6抑制剂的固态形式，具体涉及具有改善的性质的式(

Solid state form of selective CDK4 / 6 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
选择性CDK4/6抑制剂的固态形式本申请是申请号为201480009556.5、申请日为2014年2月8日、专利技术名称为“选择性CDK4/6抑制剂的固态形式”的专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请主张2013年2月21日提交的美国临时申请第61/767,761号的优先权利益，以引用的方式将该临时申请的全文并入本申请中。
本专利技术涉及具有改良的理化性质的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的游离碱。本专利技术还涉及包含该游离碱的药物组合物及剂型、以及制备所述化合物、组合物及剂型的方和使用所述化合物、组合物及剂型用于治疗细胞增生疾病(诸如癌症)的方法。
技术介绍
化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(本申请中亦被称为“化合物1”)可以下示结构表示：也被称为帕泊西力(palbociclib)或PD-0332991。化合物1为CDK4及CDK6的有效且选择性抑制剂。化合物1及其药学上可接受的盐公开于国际专利公开文本第WO2003/062236号及美国专利第6,936,612号、7,208,489号及7,456,168号中，它们描述了化合物1的盐酸盐的制备。国际专利公开文本第WO2005/005426号及美国专利第7,345,171号及7,863,278号描述了化合物1的游离碱及不同一酸及二酸加成盐的制备，包括羟乙磺酸盐的多晶型形式。制备化合物1的一羟乙磺酸盐的方法描述于国际专利公开文本第WO2008/032157号及美国专利7,781,583号中。以全文引用方式将前述各参考文献的全部内容并入本申请中。虽然化合物1为有效且具选择性的CDK4/CDK6抑制剂，但其以游离碱形式的使用对药物开发显示出挑战。由传统盐断裂程序所提供的游离碱(例如在WO2005/005426的实施例4中)非常容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发。本专利技术提供具有较大原生粒径的化合物1游离碱，其证实有改良的理化性质及制备性质。
技术实现思路
化合物1，即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的游离碱可以一种或多种多晶型形式存在，包括A型和B型，其中A型为更稳定的晶型。该游离碱可为无水的或可含有不同量的水或一种或多种溶剂。本专利技术提供化合物1的结晶游离碱，其具有比通过本领域中所述的传统盐断裂方法所提供的游离碱更大原生粒径、极大减少的比表面积及更低的表面能测量值。本申请中公开的大粒径化合物1游离碱可通过多种方法区分。本专利技术的多晶型及固体形式可通过粉末X射线衍射测定法(PXRD)、固态NMR(ssNMR)、差示扫描量热法(DSC)、振动光谱法(例如IR及拉曼光谱法)、偏振光显微术(PLM)、扫描电子显微术(SEM)、热载台光学显微术、电子晶体学、单晶X射线衍射法、定量分析、粒径分析(PSA)(例如，粒径、粒径分布(PSD)及粒子形状)、比表面积(SSA)分析、表面能分析(例如反气相色谱法或IGC)、溶解度研究及溶出度研究或这些技术的组合来辨别。一方面，本专利技术提供具有≤2平方米/克的比表面积的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的结晶游离碱。在一些实施方案中，所述游离碱具有≤1平方米/克的比表面积。在优选的实施方案中，化合物1的结晶游离碱为该游离碱的A型多晶型。在一些这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2θ)10.1±0.2的峰的PXRD图案。在其它这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2θ)8.0±0.2及10.1±0.2的峰的PXRD图案。在再其它实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2θ)8.0±0.2、10.1±0.2及11.5±0.2的峰的PXRD图案。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2θ)8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2及11.5±0.2的峰的PXRD图案。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在与图1中所示实质上相同的衍射角(2θ)的峰的PXRD图案。在一些实施方案中，化合物1的结晶游离碱(A型)具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR(ssNMR)光谱：12.5ppm±0.2ppm。在其它实施方案中，所述结晶游离碱具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：12.5ppm及112.4ppm±0.2ppm。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：或12.5ppm、112.4ppm及143.2ppm±0.2ppm。在本申请中所述的一些实施方案中，通过粒径分析辨别本专利技术的化合物1游离碱。在一些这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有约5微米至约150微米，优选约10微米至约100微米，或更优选约15微米至约80微米的原生粒径。在其它这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有特征如下所示的原生粒径分布：(i)约5微米至约10微米的D10值；(ii)约10微米至约45微米的D50值；或(iii)约30微米至约125微米的D90值；或(i)、(ii)及(iii)的组合。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有(D90-D10)/D50为约2至约3的原生粒径分布比。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有约15微米至约125微米的体积平均直径(D[4，3])。在一些实施方案中，化合物1的结晶游离碱为无水的。在其它实施方案中，化合物1的结晶游离碱为溶剂合物，特别是水合物。在其它方面，本专利技术提供一种包含根据本专利技术的具有大原生粒径的化合物1的结晶游离碱，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。经常地，该药物组合物包含所述游离碱的A型多晶型。本专利技术另外提供包含本专利技术的所述药物组合物的胶囊。在一些这样的实施方案中，所述胶囊包含0.1至200毫克及优选25至150毫克的化合物1游离碱(优选A型多晶型)，其具有如本申请中所述的大原生粒径。在其它方面，本专利技术提供一种治疗哺乳动物(优选人类)的癌症的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术药物组合物。所述治疗方法可以另外包括与一种或多种额外治疗剂联合给予化合物1。在其它方面，本专利技术提供用于制备如本申请中所述的具有大原生粒径的化合物1游离碱的方法。一种方法包括将小粒径的化合物1游离碱溶解于第一溶剂与第二溶剂的混合物中并加热以获得溶解，冷却至适当温度，提供化合物1游离碱(A型)的晶种，接着结晶以提供大粒径的化合物1游离碱。该方法中所使用的小粒径游离碱可从传统盐断裂程序，例如通过中间体乙烯基醚的酸水解分离，以提供酸加成盐，接着碱化，如实施例5中所述。另一种方法包括中间体乙烯基醚于水与第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的游离碱的A型多晶型粒子，其具有粉末X射线衍射图案、15±20％微米至30±20％微米的D[4，3]值和30±20％微米至65±20％微米的D90值，所述的粉末X射线衍射图案包含在8.0±0.2、10.1±0.2和11.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。/n

【技术特征摘要】
20130221 US 61/767,7611.6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的游离碱的A型多晶型粒子，其具有粉末X射线衍射图案、15±20％微米至30±20％微米的D[4，3]值和30±20％微米至65±20％微米的D90值，所述的粉末X射线衍射图案包含在8.0±0.2、10.1±0.2和11.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。


2.权利要求1的粒子，其具有包含在衍射角(2θ)8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2及11.5±0.2的峰的粉末X射线衍射图案。


3.权利要求2的粒子，其具有包含在5.1±0.2、8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2、11.5±0.2、14.0±0.2、15.1±0.2、16.0±0.2、17.1±0.2、18.7±0.2、19....

【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·柴卡尔，N·D·伊德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US