对于疼痛的局部治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、局部缺血疼痛、肌肉痛、关节炎疼痛或多发性硬化疼痛的新型药物组合物和治疗方法。该组合物包括α2-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体与磷脂酸（PA）抑制剂或磷酸二酯酶（PDE）抑制剂联合的组合，已经发现该组合物一起协同地起作用以提供对于疼痛，尤其当局部给药时的有效治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗神经性疼痛、局部缺血疼痛以及肌肉疼痛的新型药物组合物和方法。特别地，本专利技术涉及包括提供令人惊奇地减轻疼痛的成份组合的局部组合物，还涉及用于其给药的方法。
技术介绍
复杂的区域性疼痛综合症(CRPS)是一种慢性的进行性疾病，其特征在于重度痛、 肿胀和皮肤变化。CRPS患者分为两种亚类没有主要神经损伤的CRPS-1和具有主要神经损伤的CRPS-1I。患有CRPS患者中的组织损害导致产生无氧自由基和促炎细胞因子 (pro-1nflammatory cytokine),它们引起微血管损伤,包括毛细管无复流、动静脉分流和较低的毛细管过滤能力(Matsumura 等，Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surgl6; 30:133-138 ；van der Laan 等，Neurologyl998 ;51:20-25; Schurmann 等，J Vase Res2001 ； 38:453-461)。使用CRPS-1的动物模型的证据，其中动物患有慢性局部缺血后疼痛(CPIP)， 已表明疼痛是由于微血管的功能障碍(Coderre等，Pain2004 ; 12:94-105 ；Xanthos等， Pain2008; 137:640-651 ；Laferriere 等，Mol Pain2008; 4:49)。从而，患有 CPIP 的动物具有疼痛、异常性疼痛、血管痉挛、不良的组织灌注、和氧化性应激。与降低的一氧化氮和增加的血管作用(vasoactive)对去甲肾上腺素(norepinephrine)的响应相关的血管疫挛、和毛细管无复流(无再流通，no-reflow)，导致营养性的血流量降低、肌肉充氧作用不良和肌肉乳酸积累，所有这些促进了疼痛(Xanthos 等，Pain2008 ； 137:640-651 ；Laferriere 等，Mol Pain2008 ;4:49)。已经表明，通过用α 2_肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体的改善温度调节的血流量(减轻血管痉挛)的系统治疗，以及通过改善营养性的血流量(减轻毛细管无复流)的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，他们的疼痛/异常性疼痛和微血管功能障碍减弱(Xanthos 等，Pain2008 ； 137:640-651 ；Laferriere 等,Mol Pain2008 ；4:49 ;未发表的结果)。这些发现支持对CRPS患者的不同的诊视，表明在CRPS患肢中存在微血管功能障碍和不良的组织充氧作用。很多年就已经知道微血管功能障碍和因而发生的氧化性应激促使绞痛(angina) 和末梢动脉病的疼痛。其他小组最近的平行研究提示微血管功能障碍和因而发生的氧化性应激可以促使神经性疼痛(包括创伤的神经病和糖尿病神经病变)和肌肉疼痛(包括纤维肌痛和慢性腰背痛)。已经系统地使用α 2-肾上腺素能激动剂、一氧化氮供体或PDE抑制剂来医治与绞痛、末梢动脉病、CRPS、神经性疼痛、糖尿病神经病变和慢性腰背痛相关的疼痛，表明它们对这些综合症是有用的。磷脂酸(PA)抑制剂还没有用于治疗疼痛，但是它最近表现出了降低 IL-12/STAT4-诱导的Thl细胞分化，对自身免疫Thl-介导的疾病(如糖尿病和实验性变应性脑炎(多发性硬化的动物模型))具有有益效果，并且还可以影响类风湿性关节炎，其在 Th-1细胞功能中显示出变化。最近也有证据提示PA可能是脱髓鞘和神经性疼痛(随后是神经损伤)的重要介质(作用物，mediator)。PA抑制剂还具有抗氧化剂、抗细胞因子、抗白细胞、免疫抑制剂和线粒体的保护效应，除了血管扩张剂、抗局部缺血药和抗血小板凝集作用之外，它们共享PDE抑制剂。目前所用的大多数用于神经性疼痛、CRPS和局部缺血疼痛的治疗是带来显著副作用的口服系统治疗。这些副作用使得不能使用治疗有效剂量水平，降低患者顺应性。因此需要能够有效地以低剂量使用并克服这些副作用的药剂(如局部药剂)。此外，没有针对提高组织充氧作用的用于疼痛的处方治疗法，提高组织充氧作用可以用于治疗神经性疼痛、炎性疼痛、局部缺血疼痛或肌肉疼痛。因此希望提供能提高组织充氧作用的药剂，以用于治疗疼痛。
技术实现思路
在本文中我们报道了新型药剂的组合及其组合物的鉴定，包括α 2-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体和磷脂酸(PA)抑制剂或磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。本文还提供了使用本专利技术所述组合和组合物来预防和治疗疼痛的方法。一方面，本专利技术的组合和组合物被配制用于局部，例如经皮肤给药。本文提供了用于治疗疼痛的局部组合物，包括在用于局部组合物的药学上可接受的载体中配制的治疗有效量的α 2-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体以及治疗有效量的磷脂酸(PA)抑制剂或磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。在一些实施方式中，本专利技术的组合物可以包括α 2-肾上腺素能激动剂和PA或PDE抑制剂；一氧化氮供体和PA或PDE抑制剂；或 α 2-肾上腺素能激动剂和/或一氧化氮供体和PA抑制剂和/或PDE抑制剂。在一个实施方式中，用于本专利技术的组合和组合物中的α 2-肾上腺素能激动剂是安普乐定(阿可乐定，apraclonidine)、可乐定(clonidine)、地托咪定(detomidine)、 dexamedetomidine、月瓜那节(guanabenz)、月瓜法辛(guanfacine)、莫索尼定(moxonidine)、 罗米非定(romifidine)、替扎尼定(tizanidine)或赛拉嗪(甲苯噻嗪，xylazine)。在另一个实施方式中，用于本专利技术的组合和组合物的一氧化氮供体是二硝酸异山梨醇酯、L-精氨酸、林西多明(linsidomine)、米诺地尔(minoxidil)、尼可地尔、(nicorandil),硝酸甘油、硝普盐(硝普钠，nitroprusside)、亚硝基谷胱甘肽(nitrosoglutathione)、或S-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(SNAP)。在另一个实施方式中，用于本专利技术的组合和组合物的PA抑制剂是利索茶碱(Iisofylline)或己酮可可碱(pentoxifylline)。在另一个实施方式中，用于本专利技术的组合和组合物的PDE抑制剂是红地那非(ac e t i I denaf i I)、阿伐那非(avanafil)、布拉地新(bucladesine)、西洛酰胺、西洛他唑、双喃达莫(双喃哌胺醇, dipyridamole)、依诺昔酮、海I!粟碱、异丁司特、淫羊藿式、氨力农(inamrinone)(以前称为氨利酮(amrinone))、罗地那非(lodenaf iI )、木犀草素(四轻黄酮，luteolin)、米力农(milrinone)、米罗那非(mirodenafil)、己酮可可碱、卩比拉米司特、匹莫苯、丙戍茶碱、 罗氟司特(roflumilast)、咯利普兰(rolipram)、RPL-554、西地那非、他达拉非、乌地那非 (udenaf i I)、伐地那非或扎达维林。在某些实施方式中，所述组合物包括可乐定和己酮可可碱；林西多明和己酮可可碱；安普乐定和利索茶碱；林西多明和利索茶碱；或SNAP和利索茶 碱。本专利技术的组合和组合物还可以包括提高所述组合和组合物的止痛功效的另外的成份。例如，提高α 2-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.15 US 61/324,3481.一种用于治疗疼痛的局部组合物，包括在用于局部组合物的药学上可接受的载体中配制的治疗有效量的α 2-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体以及治疗有效量的磷脂酸 (PA)抑制剂或磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。2.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述组合物包括α2-肾上腺素激动剂以及 PA或PDE抑制剂。3.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述组合物包括一氧化氮供体以及PA或 PDE抑制剂。4.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述组合物进一步包括α2-肾上腺素激动剂和/或一氧化氮供体以及PA或抑制剂和/或PDE抑制剂。5.根据权利要求1、2、以及4中任一项所述的局部组合物，其中所述α2-肾上腺素激动剂是安普乐定、可乐定、地托咪定、右美托咪定、胍那苄、胍法新、莫索尼定、罗米非定、替扎尼定或赛拉嗪。6.根据权利要求1、3、4以及5中任一项所述的局部组合物，其中所述一氧化氮供体是二硝酸异山梨醇酯、L-精氨酸、林西多明、米诺地尔、尼可地尔、硝酸甘油、硝普盐、亚硝基谷胱甘肽、或S-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(SNAP)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的局部组合物，其中所述PA抑制剂是利索茶碱或己酮可可碱。8.根据权利要求1至7中任一项所述的局部组合物，其中所述PDE抑制剂是红地那非、 阿伐那非、布拉地新、西洛酰胺、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、海罂栗碱、异丁司特、淫羊藿甙、氨力农(以前称为氨利酮)、罗地那非、木犀草素、米力农、米罗那非、己酮可可碱、吡拉米司特、匹莫苯、丙戊茶碱、罗氟司特、咯利普兰、RPL-554、西地那非、他达拉非、乌地那非、 伐地那非或扎达维林。9.根据权利要求1至8中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物包括可乐定和己酮可可碱；林西多明和己酮可可碱；安普乐定和利索茶碱；林西多明和利索茶碱；或SNAP 和利索茶碱。10.根据权利要求1至9中任一项所述的局部组合物，进一步包括增加所述组合物止痛剂疗效的另外的成分。11.根据权利要求10所述的局部组合物，其中所述另外的成分增加α2-肾上腺素能激动剂、一氧化氮供体、PA抑制剂和/或PDE抑制剂的渗透性。12.根据权利要求10或11所述的局部组合物，其中所述另外的成分是止痛剂。13.根据权利要求12所述的局部组合物，其中所述止痛剂选自由环加氧酶抑制剂、 NSAID.NMDA受体拮抗剂、三环抗抑郁剂、α 2 δ钙通道剂以及胍乙啶组成的组中。14.根据权利要求1至13中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物结合到选自由乳膏剂、洗剂、凝胶、油剂、软膏剂、喷雾剂、泡沫、搽剂、气雾剂以及通过皮肤吸收的经皮装置组成的组中的配制品中。15.根据权利要求1至14中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物包括约 O. 005-0. 5%W/W的安普乐定、约O. 0075-0. 1%W/W的可乐定或约O. 2_2%W/W的林西多明，与约 O. 0078-0. 5%ff/ff的利索茶碱或约O. 075-5%ff/ff的己酮可可碱相结合。16.根据权利要求1至15中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物中安普乐定的量等于或小于O. 5%W/W，所述组合物中可乐定的量等于或小于O. 1%W/W，所述组合物中利索茶碱的量等于或小于O. 5%W/W，所述组合物中己酮可可碱的量等于或小于5%W/W，和/或所述组合物中林西多明的量等于或小于2%W/W。17.根据权利要求1至16中任一项所述的局部组合物，其中所述疼痛是神经性疼痛、局部缺血疼痛或肌肉疼痛。18.根据权利要求1至17中任一项所述的局部组合物，其中所述疼痛与糖尿病神经病变、复杂区域性疼痛综合征(CRPS )、绞痛、周围动脉疾病、关节炎、炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：特伦斯·科德尔里，安德烈·拉费里埃，瓦伊甘达·拉加温德兰·热加德埃萨恩，
申请(专利权)人：皇家学习促进学会麦吉尔大学，
类型：
国别省市：