氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了新颖的式(I)的氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症、II型糖尿病、炎性疾病、自身免疫疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱以及病毒感染；其中R

Azaindolylpyridone and diazindolylpyridone

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物专利
本专利技术提供了新颖的式(I)的氮杂吲哚基吡啶酮化合物和二氮杂吲哚基吡啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症和II型糖尿病。专利技术背景属于磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinase)(PI3K)的家族的酶是若干重要细胞事件的调节剂。该家族由三类I、II和III组成，并且虽然I类组已经作为感兴趣的药物靶持续许多年，但是II类和III类较少被开发。PI3KIII类，液泡蛋白分选蛋白34(vacuolarproteinsorting34)(Vps34，PIK3C3)与其调节亚基p150(Vps15)形成异二聚体(heterodimer)，并且此二聚体参与调节囊泡运输事件(vesiculartraffickingevent)的若干复合体，所述囊泡运输事件例如自噬、胞吞、胞吐以及微胞饮(micropinocytosis)(Amaravadi等人，ClinCancerRes.2011,17:654-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170823 EP 17187519.81.一种式(I)的化合物



其中
X是N或CR1；
R1选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、氰基、苯基、单环杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基以及C1-C3烷基；
R2选自氢、C1-C3卤代烷基以及C1-C3烷基；
R3选自A、苯基以及单环杂芳基，所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或更多个R4取代；
R4独立地选自COR5、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环丁基、NHSO2R6、SO2R7、羟基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基以及C1-C6卤代烷基；
R5选自C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基以及1-氮杂环丁基；
R6是C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基；
R7选自R8、C1-C6烷基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基以及C1-C3烷氧基C1-C3烷基，所述C1-C6烷基和所述C1-C3烷氧基C1-C3烷基任选地被一个R8和/或一个或更多个卤素取代；
R8选自苯基、单环杂芳基、C3-C6环烷基、杂环基，各自任选地被一个或更多个R9取代；
R9选自卤素、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氨基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基以及C1-C3烷基；
A是



R10选自氢、卤素、COR11、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤代烷基、苯基以及杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或更多个R12取代，并且条件是当R10是苯基或杂芳基时，则X是N或CH；
R11选自C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基以及1-氮杂环丁基；
Y是CH2、S、SO、SO2、NR13、NCOR7、NCOOR14、NSO2R7、NCOCH2R7、O或键；
R12选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基以及C1-C3烷氧基；
R13选自H、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
R14选自R8、C1-C6烷基以及C1-C3烷氧基C1-C3烷基，所述C1-C6烷基和所述C1-C3烷氧基C1-C3烷基任选地被一个R8和/或一个或更多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或C1-C3烷基。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、氰基、苯基、杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或更多个选自以下的取代基取代：C1-C3卤代烷基、卤素、C3-C6环烷基以及C1-C3烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R1中所述杂芳基选自吡啶基、噁唑基、噻吩基以及嘧啶基，各自任选地并且独立地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、环丙基、C1-C3氟烷基以及C1-C3烷基。


5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自





6.根据权利要求1、2或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自





7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自A、苯基以及单环杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基以及吡唑基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或两个R4取代。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自A、苯基以及单环杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基以及吡唑基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个或两个R4取代。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自A、苯基以及吡啶基，其中所述苯基和所述吡啶基任选地并且独立地被一个或两个R4取代。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4选自氟、氯、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3氟烷基以及SO2R7。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自CH2、NSO2R7、O或键。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、苯基、单环杂芳基以及C1-C3卤代烷基，其中所述苯基和所述杂芳基任选地并且独立地被一个R12取代；并且
R12选自C1-C3烷基、环丙基、CF3、卤素、C1-C3卤代烷氧基以及C1-C3烷氧基。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自R8、N,N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基以及甲氧基C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个R8取代。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自C1-C3烷基和氟苯基。


15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自苯基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、四氢呋喃基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：环丙基、甲基以及氟。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自





17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自



其中Y选自CH2、O以及键；
R4选自CF3、氟和氯、环丙基和甲基；并且
R10选自环丙基、甲基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基以及CF3。


18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自



其中Y选自CH2、O、NSO2R7以及键；
R4选自CF3、氟、环丙基以及甲基；并且
R10选自氢、苯基、环丙基、甲基以及CF3。


19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自



其中Y选自CH2、O以及键；
R4选自CF3、环丙基、氟以及氯；并且
R10是CF3或环丙基。


20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。


21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR1。


22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自



R2是氢；并且
R3选自





23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自



R2是氢；并且
R3选自





24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是N；
R2是氢；并且
R3选自





25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(3-甲基-4-吡啶基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-氯苯基)-4-(2-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-氯苯基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-氯苯基)-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·林德斯特罗姆，里卡德·福斯布罗姆，弗雷德里克·拉姆，詹妮·维克兰德，
申请(专利权)人：思普瑞特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE