一种连续化生产pexidartinib的合成方法技术

本发明专利技术涉及化学合成技术领域，具体公开了一种连续化生产pexidartinib的合成方法，该合成方法以5‑氯‑7‑氮杂吲哚和2‑氯‑5‑氯甲基吡啶为起始原料，经5‑氯‑7‑氮杂吲哚的烷基化反应，高收率得到烷基化中间体，此中间体不需纯化，直接连续化进行到下一步反应单元，与3‑氨甲基‑6‑(三氟甲基)吡啶发生氨基取代反应，得到目标产物pexidartinib。本发明专利技术首次提出了两步连续化生产pexidartinib的合成路线，尤其适用于商业化大量生产，以低成本、高收率、高纯度和高环保性制得pexidartinib。

A synthesis method for continuous production of pexidartinib

【技术实现步骤摘要】
一种连续化生产pexidartinib的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种连续化生产pexidartinib的合成方法。
技术介绍
Pexidartinib(PLX-3397)(结构如式Ⅰ所示)是一种有效的，具有口服活性的、选择性ATP-竞争性的集落刺激因子1(CSF1R或M-CSFR)和c-Kit抑制剂，具有抗肿瘤活性。于2019年被FDA批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。腱鞘巨细胞瘤(TGCT)是一种罕见的失能性肿瘤。Pexidartinib是治疗TGCT的第一个也是唯一的获批疗法。TGCT是一种可能具有局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤。它会影响滑膜线关节、滑囊及腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬及受影响关节或四肢运动能力降低。目前对TGCT的主要疗法是通过手术来切除肿瘤。然而，对于复发、难治或弥漫性肿瘤患者来说，肿瘤更难清除，而且手术疗法不一定会改善症状。对严重患者进行多次手术可能导致关节严重损伤，造成失能性功能损伤，降低患者生活质量甚至导致他们需要考虑截肢。Pexidartinib(PLX-3397)虽本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，反应方程式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，反应方程式为：



其中：
S1：首先在反应溶剂中，原料1和原料2在添加剂和催化剂的作用下，发生烷基化反应生成烷基化中间体；以及，
S2：在反应溶剂中，步骤S1得到的所述烷基化中间体与原料3在碱的作用下，发生氨基取代反应生成pexidartinib。


2.根据权利要求1所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜、氧化银或碳酸银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾；步骤S2中所述反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。


3.根据权利要求1或2所述的连续化生产pexidartinib的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的添加剂为氧化亚铜或氧化银，所述的催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与原料1的摩尔比为0.1:1.0～0.3:1.0，原料2与原料1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，添加剂与原料1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反应温度为60～120℃，优选80～110℃；步骤S2中所述的反应溶剂为1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾，原料3与原料1的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，碱与原料1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为60～120℃，优选80～120℃。


4.根据权利要求3所述的连...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘加艳，任宇鹏，
申请(专利权)人：河南应用技术职业学院，
类型：发明
国别省市：河南;41