作为PAD抑制剂的咪唑并吡啶化合物制造技术

本文中描述了式(I)、(II)和(III)杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物。本文中描述的化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种疾病，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。还描述了制备式(I)、(II)和(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法，以及包含式(I)、式(II)、式(III)化合物或其可药用盐的药物组合物。

Imidazolopyridine compounds as pad inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PAD抑制剂的咪唑并吡啶化合物
本公开内容涉及抑制PAD4酶的式(I)、(II)和(III)咪唑并吡啶化合物及其多晶型物(polymorph)、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶(co-crystal)体、中间体、可药用盐、及其代谢物。本文中还描述了可用于制备这样的化合物的上文所述的式(I)、(II)和(III)杂环化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、药物组合物和代谢物的方法，其可用于制备这样的化合物。本文中描述的化合物抑制PAD家族的PAD4酶，并且可用于治疗与细胞分裂或炎症相关的多种疾病。
技术介绍
PAD(蛋白质精氨酸脱亚氨酶(proteinargininedeiminase))由在活组织中负责瓜氨酸化过程的酶家族组成(J.E.Jones，etal.Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.，2009，12，616-627)。PAD家族由PAD1、PAD2、PAD3、PAD4和PAD6个体酶组成。PAD家族的酶影响并调节人体中的多种生理和病理过程，并且因此是重要的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 IN 2017410371101.式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，



其中
X选自O或S；
Z是N；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR3；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代：；
R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环；或者
R11和R12可一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


2.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR3；
R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；
R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-4杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-4杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、氰基和羟基的基团取代；
R11是氢；
R12选自C1-4烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环；或
R11和R12可一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基或C(O)C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


3.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR3；
R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；
R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-6杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；
R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


4.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
A是CR1；
B是CR2；
D是CR3；
R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中
C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且
R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中
5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。


5.式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，



其中
X选自O或S；
Z是N；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR3；
E选自N或CR6；
F不存在或选自N和CR7；
G不存在或选自N和CR8；
H不存在或选自N和CR9；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


6.如权利要求5所述的式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR3；
E选自N或CR6；
F不存在或选自N和CR7；
G不存在或选自N和CR8；
H不存在或选自N和CR9；
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


7.如权利要求5所述的式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
A是CR1；
B是CR2；
D是CR3；
E选自N或CR6；
F不存在或是CR7；
G不存在或是CR8；
H不存在或是CR9；
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基或C5-6芳基；
R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。


8.式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，



其中
X选自O或S；
Z是N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


9.如权利要求8所述的式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；
并且
R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。


10.如权利要求8所述的式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
X选自O或S；
Z是N；
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C5-6芳基；
R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基，其中
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。


11.如权利要求1所述的式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其选自：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(1)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(2)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(3)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(4)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(5)，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(6)，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(7)，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(8)，
(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)(六氢-2H-吡啶[4，3-b][1，4]嗪-6(5H)-基)甲酮(9)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(10)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(11)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(12)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(13)，
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄腈(14)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(15)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(16)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(17)，
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(18)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(19)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(20)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(21)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(22)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(23)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(24)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(25)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(26)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3，5-二甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(27)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(28)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(29)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(30)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-乙基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(31)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(32)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(33)，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：古鲁林加帕·哈勒，阿提萨亚曼尼·杰亚拉杰·杜赖斯瓦米，布基·雷迪·普拉，N·V·S·K·拉奥，斯里德哈兰·拉贾格帕兰，拉詹德拉·克里斯坦，
申请(专利权)人：朱比兰特埃皮帕德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US