一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种吡啶并[2,3‑d]嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂WB3及其制备方法和应用。所述化合物结构如下。本发明专利技术还涉及含有WB3的药物组合物。本发明专利技术还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是由人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染并导致人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷)，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征，属于“重大新药创制”科技重大专项列出的10类严重危害我国人民健康的重大疾病之一。目前我国HIV/AIDS流行已经进入快速增长期，且滋病防治工作面临一些新的挑战，如男性同性性行为人群疫情上升明显，配偶间传播增加；抗艾滋病病毒治疗耐药增多加大了治疗的压力和难度等。另外，我国用于免费临床治疗的抗HIV药物大多为专利过期的仿制药物，品种少，价格贵，且毒副作用大，无法满足患者的临床需求。因此，立足自主创新，研发具有自主知识产权的抗艾滋病的原创药物，为国民提供安全、有效和价廉的药物，是我国医药发展的一项重大战略。HIV-1逆转录酶(reversetranscriptase，RT)在该病毒的复制周期中具有关键性的作用，使其成为抗HIV-1药物研发的重要靶点。作用于RT的抑制剂主要分为核苷类逆转录酶抑制剂(NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverseTranscriptaseinhibitors,NNRTIs)。其中，NNRTIs由于其活性高、选择性强、毒性低等诸多优点，是目前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法(HAART)重要组成部分。但是NNRTIs在临床治疗出现的耐药性以及药代动力学性质差的问题限制了该类药物的临床应用。因此，研发新型高效、抗耐药性强且具有良好药代动力学性质的新型NNRTI是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3及其制备方法，本专利技术还提供了WB3作为HIV-逆转录酶抑制剂的活性筛选结果和应用。本专利技术的技术方案如下：1.一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下所示的结构：2.吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3的制备方法吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈经亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶反应生成中间体3，进而在三氟乙酸中脱去Boc保护基团得到关键中间体4；最后4与4-(甲磺酰基)苄溴反应生成目标产物WB3。合成路线如下：试剂及条件:(i)(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100℃；(iii)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(iv)4-(甲磺酰基)苄溴，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，25℃。3.吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3的抗HIV-1活性及应用本专利技术对按照上述方法合成的部分吡啶并嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1野生株(NL4-3)，HIV-1多突变株GH9(K101P+K103N+V108I)、RV1(K101E+Y181V)、RV2(K101E+Y181C+G190A)、RV3(K101E+Y181C+E138K)、RV4(L100I+M230I)、RV5(M230L)的活性筛选，以利匹韦林(RPV)为阳性对照。活性结果如表1所示，WB3对HIV-1野生株(NL4-3)和多数针对最新上市药物RPV的多突变株表现出极强的抗病毒活性。尤其是对针对临床出现的RPV超级耐药株GH9(K101P+K103N+V108I)，WB3的活性为1.37nM，远优于RPV(EC50>273nM)。活性结果表明吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3具有极大的研究与开发价值，可作为抗HIV-1的先导化合物进行进一步的成药性评价。本专利技术对化合物WB3进行了大鼠体内初步的成药性评价，结果如表2所示。初步的药代动力学试验显示WB3在大鼠体内达峰时间为0.4小时，半衰期为1.77小时，口服的最大血药浓度(Cmax)高达9934ng/mL，且显示出良好的口服生物利用度(F＝59.9％)。这些结果表明WB3可以作为制备抗艾滋候选药物进行规范化的临床前评价。本专利技术的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3可作为抗艾滋病药物候选药物用于制备抗艾滋病药物。一种抗HIV-1药物组合物，包括本专利技术的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术提供了结构全新的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3及其制备方法，本专利技术还提供了WB3抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本专利技术的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3可作为制备抗艾滋病候选药物应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。具体实施方式通过下述实施例有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容。实施例1：(E)-3-(4-((2-氯吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(2)的制备称取(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈(1.73g,10mmol)和碳酸钾(1.7g,12mmol)于30mL的DMF中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶1(2.2g,10mmol)继续室温搅拌2h(TLC检测反应完毕)。待有大量白色固体生成，慢慢向其中加入100mL冰水，过滤，真空干燥箱干燥，乙醇中重结晶得中间体2。白色固体，收率86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H,C5-pyridopyrimidine-H),8.94(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H,C7-pyridopyrimidine-H),7.87(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H,C6-pyridopyrimidine-H),7.71–7.59(m,1H,ArCH＝),7.56(s,2H,C3,C5-Ph-H),6.49(d,J＝16.7Hz,1H,＝CHCN),2.12(s,6H,CH3×2).ESI-MS:m/z337.2(M+1).C18H13ClN4O(336.08).实施例2：(E)-3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于具有如下所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于具有如下所示的结构：





2.如权利要求1所述的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，以及WB3药学上可接受的前体药物或衍生物。


3.如权利要求1所述的吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂WB3的制备方法，其特征在于，步骤包括：以2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与(E)-3,5-二甲基-4-羟基苯丙烯腈经亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶反应生成中间体3，进而在三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，康东伟，展鹏，汪昭，李国雄，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37