作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用，本发明专利技术化合物具有通式(I)所述结构。本发明专利技术所述的化合物相对于现有化合物对KRAS G12C突变导致的恶性肿瘤具有更高的选择性；显示了更长的半衰期，具有更好的代谢稳定性；更高的暴露量和更好的口服生物利用度以及更显著的抗肿瘤活性；

Nitrile methylpiperazine derivatives as inhibitors of KRAS G12C mutant protein and their applications

【技术实现步骤摘要】
作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的腈甲基哌嗪类衍生物及其应用专利
本专利技术涉及新的腈甲基哌嗪类衍生物、它们的衍生物、药学可接受的盐或溶剂合物和水合物，及合成它们在在制备治疗癌症药物中的应用。专利技术背景RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，由189个氨基酸组成，分子量为21KDa。活化的RAS蛋白持续的给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤。人们发现大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因，其中以KRAS突变最为显著，占到所有RAS突变中的86％。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRASG12C突变在肺癌中最为常见，根据文献(NatRevDrugDiscov2014；13:828-851)报道的数据，KRASG12C突变占到所有肺癌患者的10％左右。KRASG12C突变蛋白作为一个前沿靶点，吸引了很多的研究。文献(Nature.2013；503:548-551)报道了一类靶向KRASG12C突变的共价结合抑制剂，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平没有表现活性。文献(Science2016；351:604-608，CancerDiscov2016；6:316-29)报道了一类化合物在细胞水平表现出了μM级别的细胞抗增殖活性，但是其代谢稳定性差，活性也很难进一步提高。近年来AraxesPharma公司申请了数篇针对KRASG12C抑制剂的专利，WO2016164675和WO2016168540报道了一类喹唑啉衍生物具有较高的酶结合活性，且表现出μM级别的细胞抗增殖活性，其结构稳定，并有一定的选择性。Amgen(WO2018119183A2)与AstraZeneca(WO2018206539)在2018年分别公开了关于KRASG12C抑制剂的专利，且Amgen的KRASG12C抑制剂AMG510在2018年7月份启动了一期临床研究。2018年，LiuYi等人在Cell(MatthewR.Janes,YiLiuetal.,Cell,2018,172,578-589.)上公开报道了靶向KRASG12C突变的共价结合抑制剂ARS-1620,该化合物具有很多的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nM级别的细胞抗增殖活性，且在胰腺癌MIA-Paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。目前，临床上仍然需要一系列KRASG12C突变蛋白的抑制剂来治疗难治性的肿瘤。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体,其中，R1选自氢或R3、R4、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基；R2选自氢、C1～C6烷基或C3～C6环烷基。在一种具体的实施方式中，本专利技术所述的R3、R4、R5各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一种具体的实施方式中，本专利技术所述的R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些优选的实施方式中，本专利技术所述R1选自氢、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH3)、在一些优选的实施方式中，本专利技术所述R2选自异丙基、环丙基。在一些具体的实施方式中，本专利技术的具体化合物包括但不限于：本专利技术还提供了一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。本专利技术还提供了本专利技术所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本专利技术所述的组合物在制备治疗疾病药物中的应用。本专利技术还提供了本专利技术所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本专利技术所述的组合物在制备治疗过度增生病症药物中的应用。本专利技术还提供一种治疗过度增生病症的方法，包括将本专利技术所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本专利技术所述的药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗过度增生病症。本专利技术所述的过度增生病症可以是恶性肿瘤。在一些具体的实施例中，本专利技术所述的恶性肿瘤为KRASG12C突变导致的恶性肿瘤。在一种具体的实施例中，本专利技术所述的恶性肿瘤为肺癌或胰腺癌。在一种更具体的实施例中，本专利技术所述的恶性肿瘤为KRASG12C突变导致的肺癌或KRASG12C突变导致的胰腺癌。在一种具体的实施方式中，所述的肺癌为非小细胞肺癌。本专利技术所述的式(I)化合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药或鼻腔内给药。所述的组合物可具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。本专利技术给药的化合物可选自KS90101-KS90112或其溶剂合物或其可药用盐及可药用盐的溶剂合物。本专利技术还提供了合成式(I)化合物的方法，路线如下：其中，R1和R2的定义如上所述。在一种具体实施方式中，R1选自氢、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH3)、在一种具体实施方式中，R2选自异丙基、环丙基。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量根据权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。化合物可例如具有下式：在一个实施方案中，用于治疗过度增生病症的方法包括将权利要求1的药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗过度增生病症。该组合物可例如具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。该化合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药、或鼻内给予治疗有效量的药物。在一个实施方案中，该化合物可以是KS90101-90112这些任一种的可药用盐或其组合。通过体外和动物试验，可以验证上述化合物的抗肿瘤活性。本专利技术所述的化合物相对于现有化合物对KRASG12C突变导致的恶性肿瘤具有更高的选择性；显示了更长的半衰期，具有更好的代谢稳定性；更高的暴露量和更好的口服生物利用度以及更显著的抗肿瘤活性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术，凡在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或含水合物或异构体：/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或含水合物或异构体：



其中：
R1选自氢或R3、R4、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基；
R2选自氢、C1～C6烷基或C3～C6环烷基。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或含水合物或异构体，其特征在于，R3、R4、R5各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选的R1选自氢、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CH3)、


3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物或含水合物或异构体，其特征在于，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选的，R2选自异丙基、环丙基。


4.如下化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物含水合物或异构体：








5.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，路线如下：

【专利技术属性】
技术研发人员：李丹，倪帅健，
申请(专利权)人：李丹，
类型：发明
国别省市：江苏;32