作为PAD抑制剂的杂环化合物制造技术

技术编号：24043104 阅读：32 留言：0更新日期：2020-05-07 04:04

本文描述了式(I)、(II)和(III)的杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物。本文中所述的化合物、它们的多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。

Heterocyclic compounds as pad inhibitors

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PAD抑制剂的杂环化合物
本公开内容涉及式(I)、(II)和(III)新型杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其充当PAD4抑制剂。本文还描述了用于制备上述式(I)、(II)和(III)杂环化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、药物组合物和代谢物的方法，其可用于制备这样的化合物。本文所述的化合物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。
技术介绍
PAD(蛋白质精氨酸脱亚氨酶(proteinargininede-iminase))由将肽基精氨酸转化为肽基瓜氨酸的酶家族组成。该转化的过程称为瓜氨酸化(J.E.Jones，etal.Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.，2009，12，616-627)。在哺乳动物中发现了PAD家族的五种同工酶，即PAD1、PAD2、PAD3、PAD...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170922 IN 2017410337681.式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，

其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至2；
R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

2.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

3.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至2；
R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C(O)C1-6烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

4.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

5.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X是O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A是CR1；
B是CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基，其中SO2C1-6烷基、SO2C5-6芳基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中：
所述5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或C1-6烷基氨基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢或C1-6烷基；或者；
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自氢、5至10元双环芳基和具有1至2个选自N或S的杂原子的5至10元双环杂芳基，其中：
5至10元双环芳基和5至10元双环杂芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢或C1-6烷基；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

6.式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，

其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR5；
E选自N或CR6；
F选自N或CR7；
G选自N或CR8；
n是0至2；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

7.式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，

其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
n是0至2；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。

8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其选自：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(1)、
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(2)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(3)、
(2-(氨甲基)哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(4)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(5)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮(6)、
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮(7)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(8)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(9)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(10)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(11)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(12)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(13)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(14)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(15)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(16)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(17)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(18)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(19)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(20)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(21)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(22)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(23)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(24)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(25)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(26)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(27)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(28)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：古鲁林加帕·哈勒，阿提萨亚曼尼·杰亚拉杰·杜赖斯瓦米，布基·雷迪·普拉，N·V·S·K·拉奥，斯里德哈兰·拉贾格帕兰，
申请(专利权)人：朱比兰特埃皮帕德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US

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