经取代的咪唑并喹啉制造技术

本发明专利技术涉及咪唑并喹啉衍生物并涉及含有咪唑并喹啉衍生物的药物组合物。本发明专利技术的咪唑并喹啉衍生物可用作toll样受体激动剂，特别是TLR7的激动剂，并促进特定细胞因子的诱导。

Substituted imidazoloquinoline

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的咪唑并喹啉
本专利技术涉及咪唑并喹啉衍生物和含有咪唑并喹啉衍生物的药物组合物。咪唑并喹啉衍生物可用作toll样受体激动剂，特别是TLR7的激动剂，并促进某些细胞因子的诱导。
技术介绍
Toll样受体(Toll-likereceptor，TLR)目前包含13种具有不同特异性的受体的基因家族，其中11种在人类中发现，其是细胞病原体模式识别系统的一部分，该系统已进化为防御多种感染(细菌、病毒、真菌)。TLR的激活导致细胞因子反应，例如释放干扰素以及激活特定的免疫细胞。组织中选定的TLR的功能表达差异很大。部分受体位于细胞表面，例如在例如上皮细胞上的TLR4(受大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，或者位于特定免疫细胞的内体膜上的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。后者都被核酸激活，但是识别不同类型的核酸。例如，TLR9被包含CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和TLR8被单链RNA激活，而TLR3被双链RNA激活。已经鉴定出一些小分子(SMOL)TLR7或TLR8激动剂。这些激动剂可分为嘌呤样分子，例如7-硫代-8-氧鸟嘌呤(TOG，isatoribine)或基于咪唑并喹啉的化合物(如咪喹莫特(imiquimod))。咪喹莫特是迄今为止唯一批准的确定TLR7激动剂，以5％乳膏销售(由Aldara)。其产生约80％的浅表基底细胞癌(全球最常见的癌症)的5年清除率。咪喹莫特激活TLR7。TLR7的功能性表达似乎仅限于特定的免疫细胞，即在人中，已知类浆细胞样树突状细胞、B细胞以及可能的嗜酸性粒细胞被TLR7激动剂激活。最近几年，全世界一直在努力开发利用TLR7、TLR8或TLR9激动剂诱导的强大免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫疗法经历了很长的失败历史。但是，近年来，有关癌症免疫监视和免疫细胞亚群功能的知识得到了极大的改善。TLR7、TLR8或TLR9激动剂正处于临床开发，以用于癌症的单一疗法或联合疗法或作为疫苗佐剂。用于癌症免疫疗法的TLR激动剂方法不同于使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗接种的早期工作。TLR激动剂介导的免疫激活是通过特定的免疫细胞(主要是树突状细胞和B细胞，其次是其他细胞)的多效性的，其产生先天性和适应性免疫应答。而且，不是诱导仅一种干扰素，而是许多不同的同工型一起，并且不仅是I型(α、β)，而且还(间接地)诱导II型(γ、NK细胞)。至少对于局部施用，Aldara提供了出色的概念证明。这表明抗原是由肿瘤释放的，并且免疫疗法原则上可用于癌症适应症，甚至是在单一疗法中。但是，对于全身施用途径，TLR7激动剂的临床POC尚待定。对于晚期癌症和全身施用(特别是皮下或静脉内施用途径)，显然这种TLR激动剂与其他治疗性干预措施结合可以提供更强的(即协同的)功效。在癌症的早期阶段，情况可能会有所不同。肿瘤转移是患者中肿瘤发展的严重方面，主要是因为在已经发生转移时已经太晚检测到肿瘤。已建立的肿瘤疗法主要包括具有较窄治疗窗口的细胞毒性药物。因此，对于仍可能抑制转移扩散的早期肿瘤阶段的治疗，对具有良好耐受性和安全性的新疗法的需求很高。免疫系统的激活，特别是Toll样受体(TLR)信号转导的激活提供了新的有前途的方法。在鼠Renca肺转移模型中测试了TLR9激动剂CpG-ODN(如H2006或H1826)和TLR7激动剂(如鸟苷衍生物艾沙托立宾(isatoribine)或咪喹莫德衍生物)。所有测试的分子以良好的耐受性几乎完全抑制了肺转移的出现。这为用于抑制癌症转移的此类分子的临床开发提供了令人信服的理由，并指出了此类药物的全身施用的可能性。然而，与核酸类型TLR9激动剂相比，SMOL类型TLR7激动剂具有建立的和成本有效的合成的优势，并且非常适合局部施用。US-B-6,573,273描述了含有脲、硫脲、酰脲、磺酰脲或氨基甲酸酯官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。US-B-6,677,349描述了在1-位含有磺酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。US-A-2003/0144283和WO-A-00/76505描述了在1-位含有酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。WO-A-2005/051324描述了在1位被肟或特殊的N-氧化物官能团取代的咪唑并喹啉、吡啶和萘啶环体系。据说所述化合物可用作免疫调节剂。WO-A-2009/118296描述了咪唑并喹啉化合物。所述化合物被描述为toll氧受体激动剂/TLR7激活剂。
技术实现思路
本专利技术提供了如下文进一步描述的具有某些特定取代基的咪唑并喹啉-4-胺化合物，其生理功能性衍生物、溶剂合物和盐。所述化合物是TLR7的激动剂或激活剂，并且可用作细胞因子诱导化合物。所述化合物具有通式(I)：其中：R1、R2、R3和n如下文所限定。在另一方面，本专利技术提供了如下文进一步详细描述的用于制备某些式(I)的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐的方法。在另一方面，本专利技术提供了如下文进一步详细描述的用于治疗或预防某些医学病症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用式(I)的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐。在另一方面，本专利技术提供了如下文进一步详细描述的式(I)的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐在制备用于治疗或预防某些医学病症的药物中的用途。在另一方面，本专利技术提供了如下文进一步详细描述的式(I)的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐，它们用作药物，特别是用于治疗或预防某些医学病症。在另一方面，本专利技术提供了包含式(I)的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐以及一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物。式(I)的化合物例如用作TLR7激活剂。专利技术详述：已经发现，下文更详细描述的式(I)的咪唑并喹啉衍生物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐是特别有效的TLR7激动剂，并具有出人意料和特别有利的性质。本专利技术提供了式(I)的化合物或其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐：其中R1选自-H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-2-烷基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C6-10-芳基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-2-烷基和5至10元杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、卤素、-CO-N(R4)2、-N(R4)2、-CO-R4、-COO-R4、-N3、-NO2和-CN；R2选自-CO-R5、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170906 EP PCT/EP2017/0723521.具有通式(I)的化合物或其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐：



其中
R1选自-H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-2-烷基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C6-10-芳基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-2-烷基和5至10元杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、卤素、-CO-N(R4)2、-N(R4)2、-CO-R4、-COO-R4、-N3、-NO2和-CN；
R2选自-CO-R5、-CONH-R5和-COO-R5；
R3是四氢吡喃-4-基，其任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：C1-4-烷基、-OH和卤素，
R4各自独立地选自H和C1-4-烷基；
n是3至6的整数；并且
R5选自-H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C6-10-芳基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-6-烷硫基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C6-10-芳基、4至10元杂环烷基、C3-10-环烷基和5至10元杂芳基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、卤素、-CO-N(R4)2、-N(R4)2、-CO-R4、-COO-R4、-N3、-NO2和-CN。


2.根据权利要求1所述的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐，其中R1选自C1-6-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基和C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基，特别是C1-6-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基和C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基，其中所述C1-6-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基、C1-3-烷硫基-C1-3-烷基或C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基任选地被一个或更多个独立地选自-OH和卤素的基团取代。


3.根据权利要求1或2所述的化合物、其生理功能性衍生物、溶剂合物或盐，其中R1选自乙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫·亨里，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE