1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

一种1,2‑二氢‑1,6‑萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的1,2‑二氢‑1,6‑萘啶类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是c‑KIT抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

1,2-dihydro-1,6-naphthidine derivatives, their preparation methods and their medical applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
本专利技术涉及一种新的1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-KIT抑制剂的用途。
技术介绍
c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT，其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、11、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 CN 2017108538016一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
R
1选自氢原子、烷基或-C(O)R
5，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)R
5、-OC(O)R
5、-C(O)OR
5、-NR
6R
7、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
nNR
6R
7或-NR
6C(O)R
7的取代基所取代；

R
2选自烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个卤素所取代；

R
3相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、环烷基、杂环基、-C(O)R
5、-OC(O)R
5、-C(O)OR
5、-NR
6R
7、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
nNR
6R
7或-NR
6C(O)R
7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R
8、-C(O)OR
8、-OC(O)R
8、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-S(O)
nNR
9R
10或-NR
9C(O)R
10的取代基所取代；

R
4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、环烷基、杂环基、-C(O)R
5、-OC(O)R
5、-C(O)OR
5、-NR
6R
7、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
nNR
6R
7或-NR
6C(O)R
7的取代基所取代；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；

R
5、R
6和R
7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R
8、-C(O)OR
8、-OC(O)R
8、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-S(O)
nNR
9R
10或-NR
9C(O)R
10的取代基所取代；

或者，R
6和R
7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O)
n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R
8、-C(O)OR
8、-OC(O)R
8、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-S(O)
nNR
9R
10或-NR
9C(O)R
10的取代基所取代；

R
8、R
9和R
10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

m选自1，2，3或4；且
n选自0，1或2。


根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述R
1选自烷基或-C(O)R
5，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)R
5、-OC(O)R
5、-C(O)OR
5、-NR
6R
7、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
nNR
6R
7或-NR
6C(O)R
7的取代基所取代；

优选地，所述R
1选自C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基任选进一步被一个或多个C
1-6烷氧基所取代，其中所述的C
1-6烷氧基优选为甲氧基。



根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，



其中：
R
3选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、环烷基、杂环基、-C(O)R
5、-OC(O)R
5、-C(O)OR
5、-NR
6R
7、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
nNR
6R
7或-NR
6C(O)R
7，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R
8、-C(O)OR
8、-OC(O)R
8、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-S(O)
nNR
9R
10或-NR
9C(O)R
10的取代基所取代；

R
1、R
2、R
4～R
10和n的定义如权利要求1或2中所述。



根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R
2选自C
1-4烷基，其中所述的C
1-4烷基进一步被一个或多个卤素所取代；其中所述的卤素优选为氟、氯或溴；更优选为氟；所述R
2优选为三氟乙基。



根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R
3选自氢原子、C
1-4烷基或卤素；

其中所述的C
1-4烷基优选为甲基或乙基；且

其中所述的卤素优选为氟、氯或溴。


根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R
4选自苯基或苯并噻吩基，其中所述的苯基或苯并噻吩基任选进一步被一个或多个选自卤素、C
1-4烷基或C
1-6烷氧基的取代基所取代；

其中所述的C
1-4烷基或C
1-6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；

其中所述的C
1-4烷基优选为甲基或乙基；且

其中所述的卤素优选为氟、氯或溴；更优选为氟。


根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R
1选自氢原子或C
1-4烷基，其中所述的C
1-4烷基任选进一步被一个或多个C
1-6烷氧基所取代；所述C
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：别平彦，陈磊，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33