一种吡喹酮的合成方法技术

本发明专利技术提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法包括以下步骤：(1)β‑苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮。本发明专利技术所述方法成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免反应过程大量有机溶剂的使用，绿色环保，安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求。

A synthetic method of praziquantel

【技术实现步骤摘要】
一种吡喹酮的合成方法
本专利技术属于药物合成
，涉及一种吡喹酮的合成方法。
技术介绍
吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。长期以来，德国拜耳公司以异喹啉等为原料的老工艺生产制备吡喹酮，该工艺步骤较长，有7-8步反应，收率较低，仅为15％左右；生产中要用到氰化物、重金属等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。现有技术以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇等为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮，但该方法中主要原料氨基乙酰卤盐酸盐极不稳定，实际操作中较难获得；氯乙醛缩二甲醇反应活性较大，会引起较多副反应，这些都不利于工业化生产；CN103739601A公开了一种制备吡喹酮的方法，CN106866663A公开了一种吡喹酮合成的工艺方法，二者均采用一锅法(on本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡喹酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/n(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡喹酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，反应式如下：



(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮，反应式如下：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2；
优选地，步骤(1)中β-苯乙胺与水的质量比为1：0.5-1：1。
优选地，步骤(1)所述碱性条件为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述酰化反应的温度为0-20℃；
优选地，步骤(1)所述氯乙酰氯通过滴加的方式加入至反应体系中；
优选地，步骤(1)所述酰化反应中控制体系pH值为7-9；
优选地，步骤(1)所述酰化反应的时间为8-12小时。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1；
优选地，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应温度为50-90℃；
优选地，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应的时间为1-2小时；
优选地，步骤(1)加入式I所示氨基物，反应结束后，将反应液调节pH至中性，减压蒸馏回收氨基物，而后降温至0℃以下，加入稀酸，得到式II所示化合物的盐；
优选地，所述减压蒸馏的温度为40-95℃；
优选地，所述稀酸为稀硫酸、稀盐酸或稀磷酸中的任意一种；
优选地，式II所示化合物的盐为式II所示化合物的盐酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐或硫酸盐中的任意一种。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述环合剂为浓硫酸、磷酸、多聚磷酸或浓盐酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述环合剂与式II所示化合物的摩尔比为0.08：0.15-0.1：0.35；
优选地，步骤(2)所述环合反应的温度为0-45℃；
优选地，步骤(2)中是将式II所示化合物在0℃以下加入至含有环合剂的体系中；
优选地，步骤(2)所述环合反应的时间为8-12小时。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钠或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述环己甲酰氯与式II所示化合物的摩尔比为0.1:0.08-0.1:0.1。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中；
优选地，所述碱性溶液为氢氧化钙溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钙溶液、碳酸钠溶液或三乙胺溶液中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中之前，将体系的pH值调节至6-9；

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，李勇成，刘根，袁川，刘双喜，王鑫，
申请(专利权)人：江苏诚信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32