乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途。具体地，本发明专利技术涉及式I化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物。本发明专利技术式I化合物可作为β-分泌酶抑制剂使用，能够用于制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物。

Hydantoin compounds and their use as beta secretase inhibitors

The present invention belongs to the field of medicine and chemical engineering, and relates to hydantoin compound and its use as beta secretase inhibitor. In particular, the present invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts, solvents, compounds, or hydrates thereof. The inventive I compounds can be used as inhibitors of beta secretase enzymes and can be used in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of diseases or conditions associated with beta amyloid aggregation or precipitation.

【技术实现步骤摘要】
乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途专利
本专利技术属于医药化工领域，涉及乙内酰脲类化合物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为β-分泌酶抑制剂用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病及其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofibrillarytangle)以及细胞外存在老年斑(senileplaque)。老年斑的主要成分是一系列长短不等的β-淀粉样多肽(β-amyloidpeptide，Aβ)。Aβ是一种含有39-43个氨基酸的多肽，来源于β淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein,β-APP)。β-APP在体内裂解有两种途径：非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径是指β-APP经α-分泌酶、γ-分泌酶裂解后，不产生Aβ；淀粉样途径是指β-分泌酶(β-secretase)在β-APP的N端进行裂解，产生包含完整Aβ序列的β-CTF(C-terminalfragments)，随后β-CTF被γ-分泌酶裂解形成Aβ。β-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶，也称之为BACE1、Asp2或Memapsin-2(SinhaS,AndersonJP,BarbourR,etal:Nature,1999,402(6761):537-540)。由于Aβ的产生与代谢、解离与聚积的不均衡，异常多的Aβ逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其它如神经纤维缠结、小神经胶质细胞炎症、神经元细胞衰亡和神经递质缺乏等病理改变，最终形成老年痴呆症。β-分泌酶是产生Aβ的限速酶，因此，通过抑制β-分泌酶的活性来减少或阻断Aβ的生成，从而降低Aβ的含量，防止Aβ在脑内聚积继续形成老年斑来预防或治疗阿尔茨海默病(HardyJ,DennisDJ.Science,2002,297:353-356)。同时也可以用于预防或治疗其它由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁(Kuru)病和唐氏(Down)综合症等疾病。BACE1基因敲除的小鼠脑内没有Aβ的产生，生活基本正常，进一步表明可以通过阻断Aβ的产生来预防或治疗由Aβ聚集或沉淀引起的疾病，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，并且推断不会产生很大的副作用(RoberdsSL,AndersonJ,BasiG,etal:HumMolGenet,2001,10(12):1317-1324)。因此，目前需要开发新的能够有效抑制β-分泌酶活性的药物。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了式I所示的化合物。本专利技术人惊奇地发现，式I的化合物或其可药用盐能够有效地抑制β-分泌酶的活性，可以减少淀粉样前体蛋白被β-分泌酶代谢生成β-淀粉样多肽，从而降低β-淀粉样多肽在体内的含量，防止其在体内继续聚积形成沉淀。因此，本专利技术的式I化合物或其可以用于治疗或预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病以及其它与β-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病、库鲁病和唐氏综合症等。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及式I所示的化合物或其可药用盐，其中：G1为其中R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基；G2选自其中R2选自氢、R3选自氢、上述各取代基中的虚线表示连接位点。术语“卤素”选自氟、氯、溴、碘等。在本专利技术的一个实施方案中，所述的化合物或其可药用盐，其选自下面的表1中的化合物，或其可药用盐：表1：本专利技术涉及的部分化合物本专利技术的另一方面涉及本专利技术任一项所述的化合物或其可药用盐的制备方法，包括下述步骤：其中，条件a表示TBAF，PdCl2(PPh3)2，回流，CuI，条件b表示KMnO4，MgSO4，Na2CO3，条件c表示1-甲基盐酸胍，Na2CO3,EtOH/H2O；上述G1和G2的含义分别如上面任一项中所述。在本专利技术的一个实施方案中，通式I化合物骨架的基本合成步骤如下：条件a表示TBAF，PdCl2(PPh3)2，回流，CuI，条件b表示KMnO4，MgSO4，Na2CO3，条件c表示1-甲基盐酸胍，Na2CO3,EtOH/H2O；对于不同的G1、G2取代基团，具体的合成路线会有所不同。主要区别在于结构的构建以及G1、G2基团的衍生化，骨架的合成方法类似。上述G1和G2的含义分别如上面任一项中所述。在本专利技术的一个实施方案中，所述的制备方法，其选自如下的方法(1)至(4)中的任意一种方法：方法(1)：当G2为G1为R2为时，合成路线如下：条件a表示TBAF，PdCl2(PPh3)2，回流，CuI，条件b表示KMnO4，MgSO4，Na2CO3，条件c表示1-甲基盐酸胍，Na2CO3，EtOH/H2O；条件d表示acetone，K2CO3；方法(2)：当G2为G1为R2为时，合成路线如下：条件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2，CuI，回流，条件b表示PdCl2(PPh3)2，TBAF，条件c表示KMnO4，MgSO4,Na2CO3，条件d表示1-甲基盐酸胍，Na2CO3；方法(3)：当G2为G1为时，合成路线如下：条件a表示TBAF,PdCl2(PPh3)2,CuI,回流，条件b表示KMnO4,MgSO4,Na2CO3，条件c表示HCl/THF，条件d表示THF,DIPEA，条件e表示1-甲基盐酸胍，Na2CO3；以及方法(4)：当G2为G1为时，合成路线如下：条件a表示PdCl2(PPh3)2,K2CO3，条件b表示1-甲基盐酸胍,Na2CO3，条件c表示acetone,K2CO3，条件d表示PdCl2(PPh3)2,TBAF。对于G为不同取代基的各衍生物，其合成路线分别如下：1、当G2为(且R2不为)时，以G1为/R2为为例，合成路线如下：a.)TBAF,PdCl2(PPh3)2,回流,CuI,b.)KMnO4,MgSO4,Na2CO3,c.)1-甲基盐酸胍,Na2CO3,EtOH/H2O；d.)acetone,K2CO3G1为时，反应路线同上。R2为其它基团时，只需要将换成其它相应试剂；或将间溴苯酚换成Boc保护的间溴苯胺，生成乙内酰脲骨架之后再脱除Boc保护，之后再进行衍生化即可。本领域技术人员应该容易理解这些酚羟基或芳香胺的酰化或取代反应。2、当G2为(且R2为)时，以G1为为例，合成路线如下：a.)TBAF,PdCl2(PPh3)2,CuI,回流,b.)PdCl2(PPh3)2,TBAF,c.)KMnO4,MgSO4,Na2CO3,d.)1-甲基盐酸胍,Na2CO3G1为时，反应路线同上。3、当G2为时，以G1为为例，合成路线如下：a.)TBAF,PdCl2(PPh3)2,CuI,回流,b.)KMnO4,MgSO4,Na2CO3,c.)HCl/THFd.)THF,DIPEAe.)1-甲基盐酸胍,Na2CO3在脱除MOM保护基时得到两个中间体，经分离后分别能得到一种终产物。G1为时，反应路线同上。4、当G2为时，以G1为为例，只需要选取关键中间体使用相应的间氨基苯硼酸/间羟基苯硼本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物或其可药用盐，

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其可药用盐，其中：G1为其中R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基；G2选自其中R2选自氢、R3选自氢、上述各取代基中的虚线表示连接位点。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的化合物，或其可药用盐：3-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)苯基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，5-环丙基-5-(3-(环丙乙炔基)苯基)-2-亚氨基-3-甲基-咪唑啉-4-酮，5-环丙基-2-亚氨基-5-(1H-茚-7-基)-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-(甲基(2-丙炔基)氨基))-2,3-二氢-1H-茚-4-基)咪唑啉-4-酮，3'-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，3'-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，5-环丙基-5-(3'-(2-氟乙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-环丙基-5-(3'-乙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-(3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-丙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，5-(3'-丁氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-环丙基-5-(3'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)氨基)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，5-环丙基-5-(3'-(环丙乙炔基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，5-([1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，3'-(4-(3-氯苯基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，3'-(4-(3-氯苯基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，5-(3-氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，3'-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，3'-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑啉-4-酮，5-(3-氟苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂爱华，顾为，刘家阔，周文霞，程肖蕊，程军平，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11