一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种新颖的适合工业化放大生产的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法；

A novel method for the preparation of rosuvastatin calcium intermediate

The invention provides a novel preparation method of rosuvastatin calcium intermediate I suitable for industrialized amplification production;

【技术实现步骤摘要】
一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的新制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙于2003首次在美国上市，是一种选择性HMG-COA还原酶抑制剂。临床应用于血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化。瑞舒伐他汀钙(或称CRESTOR),化学名为(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，结构式如下所示：本专利技术中所描述的(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)，是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体。盐野义制药株式会社的专利文献JP06135975最先报道了化合物I的合成方法，文中采用先将三苯基甲基溴化膦经NaH-DMSO体系处理，得到Witting试剂，再与羧酸酯缩合得到化合物I。由于NaH-DMSO体系在工业生产中存在一定的安全隐患，且溶剂DMSO沸点较高，给溶剂回收及废水处理增加了难度，故该专利中采用的方法在工业生产上很难应用。随后文献J.org.chem.Vol.59，No.25，7849-7854,1994提到了以酸酐化合物为起始物料，来制备化合物I的方法，其路线如下：路线一该路线采用酸酐化合物为起始物料，工业市场不易得到，且需要离去较大基团来得到活性酯中间体，不符合原子经济性。专利文献WO2011141934公开了另外一种合成方法，分别以不同的扁桃酸酸酯作为起始物料，与硅烷基化酸酐在正丁基锂的作用下得到中间体X-1，再经酯化、成盐纯化、缩合反应得到最终成品。该路线同样存在起始物料较为贵重，且工艺中使用到丁基锂、甲醇钠等高活性化学试剂，给工业化生产带来一定的安全风险。专利文献WO2011124050中公开了以氯乙烯为起始物料，先得到共同中间体III-1，再经卤代，TEMPO氧化合成J6的方法，合成路线如下：该路线虽然采用了较常规的R-环氧氯丙烷为起始物料，但需要用到用到NBS等较贵重的卤代试剂，先生成卤代物中间体，再经TEMPO氧化，最后与三苯基膦缩合得到成品。工序步骤较多，增加了实施工业化生产的难度。专利文献CN101735272采用了与路线三同样的中间体化合物III-1，该路线未经过卤代物中间体，而是通过高锰酸钾氧化得到羧酸化合物即通式化合物III，但该路线中用到了剧毒品氯甲酸甲酯与化合物III反应来制备活化酯中间体，给生产及环境带来安全隐患。综上所述，上述各方法中存在反应步骤长、工艺涉及有毒有害化学试剂以及后处理繁琐等问题。相比现有技术，本专利技术的技术先进性在于采用了完全不同的方法来制备通过化合物I，即通过制备通式II化合物来合成化合物I。相比上述合成路线，此方法不仅反应步骤少、工艺绿色环保而且可以高收率、高纯度的得到产物，适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法。为此，本专利技术采用以下技术方案：由通式II化合物制备瑞舒伐他汀钙中间体即通式I化合物，包括如下步骤：由通式II所示化合物与三苯基甲基溴化膦在强碱条件下形成的Witting试剂反应得到；其中R为烷基，优选R为C1～C10的直链或环状烷基。Y为羟基保护基团，优选Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基。进一步地，本专利技术的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：(a)将三苯基甲基溴化膦试剂在强碱作用下形成Witting试剂；(b)将通式II化合物溶于有机溶剂中加入到上述Witting试剂中，进行Witting反应，制备通式I化合物。在后处理时，可在步骤(b)的基础上，通过结晶分离即得到通式I化合物。进一步，强碱的选择范围包括正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂、钠氢。其中，优选正丁基锂。进一步，所述强碱和三苯基甲基溴化磷与通式II化合物的摩尔比为(2.0～3.0)：(2.0～3.0)：1。进一步，所述强碱和三苯基甲基溴化磷与通式II化合物的优选摩尔比(2.1～2.5)：(2.1～2.5)：1。进一步，步骤(b)中所述的有机溶剂为：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或任意比例的混合溶剂。其中，优选四氢呋喃。本专利技术的另一方面，还提供了一种通式II化合物的制备方法，包含以下步骤：通式II化合物中，R与Y的定义与化合物通式I中定义相同。进一步地，通式II化合物的制备方法，包含以下步骤：(1)将通式III化合物溶于有机溶剂中，加入羰基二咪唑进行缩合反应。(2)将上步反应液，通过快速硅胶柱分离纯化产物。(3)去除有机溶剂，得到产品即通式II化合物。进一步，步骤(1)中所述的缩合反应在-30℃～50℃之间进行，优选在0℃～30℃之间进行，更优选在20～25℃之间进行。进一步，步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或任意两种的混合。进一步，步骤(1)中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。进一步，步骤(1)中所述的化合物III与羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.0～2.0)。进一步，步骤(1)中所述的化合物III与羰基二咪唑的摩尔比优选为1:(1.0～1.1)。本专利技术提供的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I的制备方法操作简单，工艺中未采用有毒有害试剂，化学反应条件温和，三废易处理，成本相对低廉，可得到高纯度的成品。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备将化合物III30.0g108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑18.5g114.1mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物31.9g。收率90.0％，GC纯度为95.0％。实施例2：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备将化合物III30.0g108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑35.2g217.1mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物34.0g。折纯收率84.0％，GC纯度为88.0％。实施例3：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备将化合物III30.0g108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑40.5g249.6mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物34.5g。折纯收率80.0％，GC纯度为83.0％。实施例4：(R)-甲基3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，R为C1～C10的直链或环状烷基，Y为羟基保护基；其特征在于：该方法包括在强碱作用下，三苯基甲基溴化膦与化合物II反应，得到中间体I2.根据权利要求1的一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，其特征在于：Y选择范围包括叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基。3.根据权利要求1所述的一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，其特征在于：强碱选择范围包括正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂、钠氢，优选正丁基锂。4.根据权利要求2所述的一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，其特征在于：其反应溶剂选择范围包括四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷，优选四氢呋喃。5.根据权利要求2所述的一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体I的制备方法，其特征在于：所述强碱和三苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：向科，张杰，廖明飞，
申请(专利权)人：浙江永太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33