瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀钙胶囊，包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体40-60份，微晶纤维素40-60份，硬脂酸镁1-5份。本发明专利技术还公开了所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法。本发明专利技术所述的瑞舒伐他汀钙胶囊溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，设及一种瑞舒伐他汀巧制剂及其制备方法，具体设及 瑞舒伐他汀巧胶囊及其制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀巧是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制， 已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名"CREST0R"(中文商品名巧定， "CREST0R"为阿斯利康集团公司的注册商标）。瑞舒伐他汀巧，英文名：RosuvastatinCalcium,CAS登记号：147098-20-2,化学 名为：双-圧-7- -喀晚-5-基] (3R，5S) -3, 5-二径基庚-6-締酸]巧盐（2 :1)。分子式：也化师3〇6巧2?Ca，结构式为： 瑞舒伐他汀巧是全合成的单一对映异构体的第S代他汀类药物，属P-径-P-甲 基戊二酷辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀巧片是一种降血 脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物 在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指 标。因此，研究瑞舒伐他汀巧片的体外溶出行为意义重大。由于瑞舒伐他汀巧分子中庚締酸链上的P，5-径基非常不稳定，尤其是碳-碳双 键相邻的径基很容易被氧化成酬官能团，也能够发生分子内环合生成内醋，因此在较高溫 度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀巧很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S)内醋降解产 物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究 制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀巧口服固体制剂显得尤为重要。 W001/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中 加入Mg盐、化盐、A1盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。运种方法在增加制剂稳定性的 同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。 W02008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀巧的新型药物组合物，通过加 入氨氧化儀和/或乙酸巧或葡萄糖酸巧或甘油憐酸巧或氨氧化侣等碱性物质，来提高制剂 的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能 导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。 CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀巧脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀巧，大豆 卵憐脂，胆固醇，吐溫80,去氧胆酸钢制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀巧固体制剂 虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难W控制，且作为辅料的憐脂价格 非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。 另外，由于瑞舒伐他汀巧在水中或0.Imol/L盐酸或0.Imol/L氨氧化钢溶液中几 乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀巧口服固体制剂，均存在累积溶出度不高， 体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀巧的降脂作用显著，但是较大剂量 (l〇-40mg)服用时易产生血药浓度的"峰谷"波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、 肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐 他汀巧胶囊。 一种瑞舒伐他汀巧胶囊，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀巧固体分散体 40-60份，微晶纤维素40-60份，硬脂酸儀1-5份。 所述瑞舒伐他汀巧固体分散体，由如下步骤制备而成： (1)将10-20g瑞舒伐他汀巧溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液a; (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液b; 做边揽拌边将溶液a加入到溶液b中，30-55°C下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻 干得到粉末状瑞舒伐他汀巧固体分散体。 所述步骤（1)和步骤（2)的有机溶剂均选自二氯甲烧和/或氯仿，优选为二氯甲 烧。 所述固体载体选自聚乙締化络烧酬和/或泊洛沙姆，优选为聚乙締化络烧酬与泊 洛沙姆质量比2:1-4:1的混合物。 本专利技术还提供了所述瑞舒伐他汀巧胶囊的制备方法，其包括如下步骤： (1)制备瑞舒伐他汀巧固体分散体； (2)按配比称取瑞舒伐他汀巧固体分散体、微晶纤维素和硬脂酸儀，混合均匀，装 入胶囊。 可W控制每个胶囊含瑞舒伐他汀巧约20mg。 本专利技术中， 聚乙締化咯烧酬，CAS号：84057-81-8,泊洛沙姆，CAS号：9003-11-6。二氯甲烧， CAS号：75-09-2。氯仿，CAS号：67-66-3。微晶纤维素，CAS号：9004-34-6。硬脂酸儀，CAS 号：557-04-0。本专利技术所述的瑞舒伐他汀巧胶囊溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大 规模生产。【具体实施方式】 下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是W下实施例只用 于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可W根据上述本专利技术的内容，对本专利技术做出一些非本质的改进和调整。 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧固体分散体，由如下方法制备： (1)将20g瑞舒伐他汀巧溶解在15ml二氯甲烧中，得到溶液a; W29] 似将45g固体载体溶解在200ml二氯甲烧中，得到溶液b; (3)边揽拌边将溶液a加入到溶液b中，40°C下旋转蒸发，除去二氯甲烧后，冻干得 到粉末状瑞舒伐他汀巧固体分散体。 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧胶囊的制备方法，其包括如下步骤： (1)制备瑞舒伐他汀巧固体分散体；[003引似按配比称取瑞舒伐他汀巧固体分散体、微晶纤维素和硬脂酸儀，混合均匀，装 入胶囊，控制每个胶囊含瑞舒伐他汀巧约20mg。 实施例1 瑞舒伐他汀巧胶囊，包括如下组分：瑞舒伐他汀巧固体分散体48克，微晶纤维素 50克，硬脂酸儀2克。 其中，制备实施例1用的瑞舒伐他汀巧固体分散体中所使用的固体载体为聚乙締 化络烧酬与泊洛沙姆质量比3:1的混合物。 实施例2 按实施例1的方法进行制备。 与实施例1的区别在于：制备实施例2用的瑞舒伐他汀巧固体分散体过程中所使 用的固体载体替换为聚乙締化络烧酬。 W40] 实施例3 按实施例1的方法进行制备。 与实施例1的区别在于：制备实施例3用的瑞舒伐他汀巧固体分散体过程中所使 用的固体载体替换为泊洛沙姆。 测试例溶出度及稳定性测试 按照中国药典2010年版附录XC第二法，测定实施例1-3制得的瑞舒伐他汀巧胶 囊的溶出度。具体方法为：W憐酸盐缓冲液（P册.8) 900ml为溶出介质，转速为每分钟50转， 依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液； 另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0. 28mg的溶液，精密 量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品 溶液与对照品溶液各100yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法W峰面积计算每 袋的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。将1-3制得的瑞舒伐他汀巧胶囊在40°C，75%相对湿度的条件下加速保存6个月， 然后再取出药品测试其溶出度，考察期稳定性。 测试结果见表1。 表1 :溶出度测试结果[00例 由测试例结果可W看出，本专利技术的瑞舒伐他汀巧胶囊本文档来自技高网...

【技术保护点】
瑞舒伐他汀钙胶囊，其特征在于，包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体40‑60份，微晶纤维素40‑60份，硬脂酸镁1‑5份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋国新，黄毅，
申请(专利权)人：上海韬鸿化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31