一种西格列汀杂质化合物I及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西格列汀杂质化合物I及其制备方法，属于药物化学技术领域。该杂质化合物结构如下：本发明专利技术的新杂质可以为西格列汀的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的标准参考，从而保证西格列汀的临床应用更加的安全、有效。此外本发明专利技术还提供了一种操作简单、原料易得、反应条件温和的杂质制备方法，该方法获得的杂质纯度高，质量好，且收率较高，为西格列汀进行杂质限度制定以及其它安全、有效性问题提供技术支持。术支持。术支持。

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀杂质化合物I及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种西格列汀杂质化合物I及其制备方法。

技术介绍

[0002]西格列汀是默沙东公司研发的第一个上市的DPP
‑
4抑制剂，于2006
‑
10
‑
17日在美国上市，单用可配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，或者与其他传统抗糖尿病药物联合治疗不易控制的2型糖尿病。
[0003]磷酸西格列汀一水合物的结构式如下：
[0004][0005]欧洲药典和美国药典列出的西格列汀原料药杂质主要有：
[0006][0007]但是，本专利技术人在药物的研发过程中发现了一种结构全新的杂质(化合物I)，其结构式如下：
[0008][0009]专利技术人进一步发现，该杂质在产物中的含量较高，对药物的质量具有重要影响，且采用欧洲或美国药典方法检测时发现该杂质保留时间(RT/4.763min)与EP C保留时间(RT/4.762min)重叠，无法有效分离。因此，确定该杂质的化学结构以及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西格列汀杂质化合物I，其特征在于，所述杂质化合物I的结构如下：所述杂质化合物I还包括成盐形式，所述成盐形式包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐或富马酸盐形式。2.如权利要求1所述的西格列汀杂质化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)酸胺缩合反应：在缩合剂、催化剂、缚酸剂和溶剂的作用下，化合物III与肼或容易游离出肼的化合物发生酸胺缩合反应生成化合物II；(2)脱保护反应：化合物II在酸作用下脱去保护基得到化合物I；其中R选自C1
‑
C9直连或支链烷基、C3
‑
C12环烷基、C6
‑
C12芳基、C6
‑
C12芳烷基；进一步地，R优选烯丙基、叔丁基、苄基或9
‑
芴甲基；R更优选叔丁基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所用的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂，具体选自N,N
’‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N
’‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)或1
‑
乙基
‑3‑
(3
’‑
二甲氨基丙基)
‑
碳二亚胺盐酸盐(EDC
‑
HCl)；优选1
‑
乙基
‑3‑
(3
’‑
二甲氨基丙基)
‑
碳二亚胺盐酸盐(EDC
‑
HCl)；和/或，步骤(1)所用的催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)、1
‑
羟基苯并三氮唑(HOBT)或1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三氮唑(HOAT)；优选1
‑
羟基苯并三氮唑(HOBT)；和/或，步骤(1)所用的缚酸剂选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、正丁基锂、氨基钠、氢化钠等中的一种或几种；所述有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、N
‑
甲基吗啉等中的一种或几种；进一步地，所述缚酸剂优选三乙胺和/或N,N
‑
二异丙基乙胺；和/或，步骤(1)所用的溶剂为非质子性溶剂；具体选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中的一种或几种；优选乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，步骤(1)中所述容易游离出肼的化合物是指水合肼和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷刚，黄正伟，何匡，刘红坤，陈将，夏海建，
申请(专利权)人：浙江永太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：