一种瑞德西韦有关物质及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种瑞德西韦有关物质I及其制备方法，该方法以碘代三嗪和核苷为原料，具体包括以下步骤：将碘代三嗪加入有机溶剂中，冷却至

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦有关物质及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成药物化学领域，具体涉及一种瑞德西韦有关物质I及其制备方法。

技术介绍

[0002]在药品生产过程中，杂质研究是不可或缺且非常重要的一部分，药物中间体杂质残留会对后期药物成品带来潜在性风险。这些杂质的存在不仅影响药物的药效，而且还会产生生产储藏过程中的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的工作。
[0003][0004]瑞德西韦属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒。目前针对埃博拉病毒感染的临床研究进行到了II期阶段。感染MERS的小鼠接受这种联合疗法后表现要好得多，病毒复制减少，肺功能改善。近期研究表明，瑞德西韦对抑制新冠病毒有一定活性作用。
[0005][0006]吉利德公司在专利CN105343098A中公开的瑞德西韦合成方法是以碘代氨基三嗪与核苷内酯为起始物料，碘代三嗪和核苷对接形成关键中间体P3，进一步氰基取代等一系列转化生成瑞德西韦。
[0007]专利技术人在瑞德西韦原料药的检测中，发现存在一种未知的杂质，其峰面积比例一般均在0.05
‑
0.10％。经过高分辨质谱及核磁共振表征，该杂质为瑞德西韦有关物质I，即(2R,3R,4R)
‑
1,1
‑
二(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑
2,3,5
‑
三苄氧基戊烷
‑
1,
4
‑
二醇，其结构如下：
[0008]在瑞德西韦分析方法开发及后续的成品检验过程中，需要用该杂质的标准品对瑞德西韦中此杂质进行定位及定量研究，因此需要用到大量的瑞德西韦杂质I的标准品。为了制备瑞德西韦有关物质I，可以采用传统的杂质分离方法：在瑞德西韦原料药样品中分离目标杂质，但是目标杂质经HPLC(高效液相色谱法)检测，其含量最高只能达到0.11％，并且样品还有很多个相似含量的类似杂质，会对分离造成干扰，分离周期长，需要多次分离才能得到纯品，总收率一般只有0.03％左右。
[0009]基于此，本申请提供了一种瑞德西韦有关物质I及其制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种瑞德西韦有关物质I，即(2R,3R,4R)
‑
1,1
‑
二(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑
2,3,5
‑
三苄氧基戊烷
‑
1,4
‑
二醇的制备方法，用于杂质标准品的研究。
[0011]为了实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0012]一种瑞德西韦有关物质I，所述有关物质I为(2R,3R,4R)
‑
1,1
‑
二(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑
2,3,5
‑
三苄氧基戊烷
‑
1,4
‑
二醇，其结构式为：
[0013]一种上述瑞德西韦有关物质I的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)碘代三嗪(P1)加入有机溶剂中，冷却至
‑
10
‑
30℃，加入三甲基氯硅烷，保温搅拌10
‑
30min；
[0015](2)降温至
‑
30
‑
20℃，加入苯基氯化镁，保温搅拌30
‑
60min；
[0016](3)加入异丙基氯化镁
‑
氯化锂，保温搅拌30
‑
60min；
[0017](4)加入核苷(P2)的有机溶剂溶液，保温搅拌30
‑
60min；
[0018](5)加入酸水，有机溶剂萃取，浓缩得到有关物质I粗品，精制得到有关物质I纯品。
[0019]本专利技术中所述碘代三嗪(P1)的结构为：所述核苷(P2)的结构为：
[0020]优选地，所述步骤(1)和步骤(4)中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲叔醚、二甲基甲酰胺、氯仿、醋酸异丙酯中的一种或多种；进一步优选为四氢呋喃；所述有机溶剂和碘代三嗪的体积质量比为5
‑
20:1；进一步优选为10
‑
15:1。
[0021]优选地，步骤(1)中所述三甲基氯硅烷与碘代三嗪的摩尔比为1.0
‑
2.5:1，进一步优选为2.0
‑
2.2:1。反应温度进一步优选为0
‑
5℃。
[0022]优选地，步骤(2)中所述苯基氯化镁与碘代三嗪的摩尔比为1.5
‑
2.5:1，进一步优选为2.0
‑
2.2:1。反应温度优选为
‑5‑
0℃。
[0023]优选地，步骤(3)中所述异丙基氯化镁
‑
氯化锂与碘代三嗪的摩尔比为0.5
‑
1.2:1，进一步优选为0.9
‑
1.0:1。反应温度优选为
‑5‑
0℃。
[0024]优选地，步骤(4)中所述核苷与碘代三嗪的摩尔比为0.3
‑
1.5:1，进一步优选为0.4
‑
0.6:1。反应温度优选为
‑5‑
0℃。
[0025]优选地，步骤(5)中所述酸选自有机酸、无机酸或其组合；所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸及磷酸中的一种或几种。
[0026]优选地，步骤(5)中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲叔醚、氯仿、醋酸异丙酯中的一种或几种；进一步优选为乙酸乙酯或者二氯甲烷。
[0027]所述精制具体为：将有关物质I粗品中加入4
‑
10倍质量的溶剂，升温至50
‑
70℃，缓慢降温至0
‑
20℃，过滤得到纯品。
[0028]优选地，步骤(5)中所述精制过程所用溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲叔醚、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚中的一种或几种；进一步优选为甲叔醚。
[0029]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0030]1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦有关物质I，其特征在于，所述有关物质I为(2R,3R,4R)
‑
1,1
‑
二(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑
2,3,5
‑
三苄氧基戊烷
‑
1,4
‑
二醇，其结构式为：2.一种如权利要求1所述的瑞德西韦有关物质I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将碘代三嗪加入有机溶剂中，冷却至
‑
10
‑
30℃，加入三甲基氯硅烷，保温搅拌10
‑
30min；(2)降温至
‑
30
‑
20℃，加入苯基氯化镁，保温搅拌30
‑
60min；(3)加入异丙基氯化镁
‑
氯化锂，保温搅拌30
‑
60min；(4)加入核苷的有机溶剂溶液，保温搅拌30
‑
60min；(5)加入酸水，有机溶剂萃取，浓缩得到有关物质I粗品，精制得到有关物质I纯品。3.根据权利要求2所述的瑞德西韦有关物质I的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(4)中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲叔醚、二甲基甲酰胺、氯仿、醋酸异丙酯中的一种或多种；所述有机溶剂和碘代三嗪的体积质量比为5
‑
20:1。4.根据权利要求2所述的瑞...

【专利技术属性】
技术研发人员：何匡，何人宝，孔佳辉，史博峰，陈豪，夏海建，
申请(专利权)人：浙江永太药业有限公司，
类型：发明
国别省市：