一种帽依赖性蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的化合物，以及该该化合物在流感治疗方面的应用。方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种帽依赖性蛋白酶抑制剂


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的化合物，以及该该化合物在流感治疗方面的应用。

技术介绍

[0002]流感病毒每年导致一种传染病，全世界有29万至65万人死亡，300万至500万人患有严重疾病。此外，由新出现的重组病毒引起的流行病可能对全球产生毁灭性的影响。因此，有必要继续努力改进疫苗和抗病毒药物作为对策。目前有两类抗病毒药物可供临床使用:神经氨酸酶抑制剂(NAIs:奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)和M2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚乙胺)。然而，目前流行的流感病毒在很大程度上对M2抑制剂s3具有耐药性。此外，NAIs的抗病毒能力相对较弱，这类药物的另一个担忧是耐药性的出现，就像2008年至2009年耐奥司他韦的H1N1流感流行季节一样。因此，流感病毒感染的治疗和预防需要更有效的抗病毒药物，具有新的作用机制。
[0003]流感病毒的异三聚体RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)由PA、PB1和PB2亚基组成。它负责在被感染细胞的细胞核中复制和转录分段的单链病毒RNA基因组(vRNA)。病毒mRNA的转录是通过一种独特的“抢帽”机制进行的。这涉及到通过将初生的封顶转录本与PB2子单元结合，然后在核苷酸处被PA子单元中的依赖于cap的内切酶(CEN)切割，从而实现对宿主RNA聚合酶的高劫持。由PB1 subunit1的RdRp功能产生的短的、带cap酶的寡聚物作为病毒mRNA转录的引物。病毒转录本在模板vRNA保守的富集区域被一种机制聚腺苷酸化，以在核输出后转化为功能蛋白。由于抢帽是病毒复制的必要条件，因此cap-binding、endonuclease和RdRp活性都是小分子抑制物的有吸引力的靶点，实际上有几种针对聚合酶的新化合物正在积极的临床开发中。2014年，一种RNA合成抑制剂Favipiravir(Avigan)在日本获得批准，尽管该适应症仅限于治疗对其他药物没有反应的新型流感病毒。Pimodivir(JNJ-63623872,VX-787)是一种PB2 cap-binding inhibitor，它单独与奥司他韦联合用于简单流感的病毒学疗效，但仅对A型流感病毒有效。因此，仍然需要继续努力发现和开发性能更好的流感药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的，在于提供一种全新的具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的化合物，所述化合物具有如下结构：
[0005][0006]其中R1为氢、氘或形成前药的P
R
基；
[0007]R2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、或烷氧基；
[0008]M为0～2的整数
[0009]X为CH2、O、S或N。
[0010]一个优选的实施方案是，本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R2优选为卤素，X为S。
[0011]具体地，本专利技术涉及具有如下结构的化合物：
[0012][0013][0014]其中所述R1为氢或形成前药的P
R
基。
[0015]P
R
基选自如下结构：
[0016](1)-C(＝O)-P
R0
、-C(＝O)-L-P
R0
、-C(＝O)-L-O-P
R0
、-C(＝O)-L-O-L-P
R0
；
[0017](2)-C(＝O)-O-P
R1
、-C(＝O)-O-L-P
R1
、-C(＝O)-N-P
R1
；
[0018](3)-C(P
R2
)2-O-P
R3
、-C(P
R2
)2-O-C(＝O)-O-P
R3
[0019]所述L为直链或直链状的亚烷基、或者直链或智利安装的亚希基；
[0020]所述P
R0
为氢或任选被取代基Q取代的烷基、任选被取代基Q取代的烯基、任选被取代基Q取代的碳环基、任选被取代基Q取代的杂环基、任选被取代基Q取代的烷基氨基、或任选被取代基Q取代的烷基硫基；
[0021]P
R1
、P
R3
各自独立地为氢、氘或被取代基Q取代的烷基、任选被取代基Q取代的碳环基、任选被取代基Q取代的杂环基、任选被取代基Q取代的碳环烷基、任选被取代基Q取代的杂环烷基、或任选被取代基Q取代的烷基甲硅烷基；
[0022]P
R2
为氢、氘或烷基；
[0023]取代基Q为氢、氘、氧代基、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基或磷酰基。
[0024]一个更为优选的实施方案是，所述R1为氢，所述的P
R
基为：
[0025]-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-O-(CH2)
2-O-CH3、-CH
2-O-C(＝O)-CH3、-CH
2-O-C(＝O)-O-CH3、
[0026]-CH
2-O-C(＝O)-O-CH2CH3、-CH(CH3)-O-C(＝O)-O-CH3、
[0027]-CH
2-O-C(＝O)-CH(CH3)-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、CH2C6H5。
[0028]具体地，本专利技术涉及如下结构的化合物：
[0029][0030][0031]其中所述R1为氢。
[0032]本专利技术还涉及由化合物1-21的前药，当其为前药时，R1的具体结构为
[0033][0034]如化合物1的前药具有如下结构
[0035][0036]本专利技术还涉及一种药物组合物，包含本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0037]本专利技术中，除包含本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐外，还可以包含有其它抗流感病毒类化合物，比如奥司他韦。
[0038]本专利技术的又一方面，涉及本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有预防或治疗流感药物中的应用，以及包含本专利技术所述化合物的组合物在治疗流感方面的应用，组合物中，还可以包含其它抗流感病毒化合物，如奥司他韦。
具体实施例
[0039]实施例1中间体I-A结构合成
[0040][0041][0042]步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)环丙烷甲醛(化合物IA.1)
[0043]将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(8g,30.4mmol)溶于400mL四氢呋喃中，在室温下加入吡咯烷(0.2mL，10mmol)，冰醋酸(1.73mL，45mmol)和环丙基甲醛(3g，36.5mmol)，搅拌2小时。把反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氘或形成前药的P
R
基；R2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、或烷氧基；M为0～2的整数X为CH2、O、S或N。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2位卤素，X为S。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为下列化合物之一：
其中所述R1为氢或形成前药的P
R
基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1为氢或形成前药的P
R
基为：(1)-C(＝O)-P
R0
、-C(＝O)-L-P
R0
、-C(＝O)-L-O-P
R0
、-C(＝O)-L-O-L-P
R0
；(2)-C(＝O)-O-P
R1
、-C(＝O)-O-L-P
R1
、-C(＝O)-N-P
R1
；(3)-C(P
R2
)2-O-P
R3
、-C(P
R2
)2-O-C(＝O)-O-P
R3
所述L为直链或直链状的亚烷基、或者直链或智利安装的亚希基；所述P
R0
为氢或任选被取代基Q取代的烷基、任选被取代基Q取代的烯基、任选被取代基Q取代的碳环基、任选被取代基Q取代的杂环基、任选被取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：许铮，熊国裕，上官丽娟，
申请(专利权)人：北京凯因科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：