【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用依据37CFR§1.53(b)提交的此非临时申请依据35USC§119(e)要求2013年8月12日提交的流水号61/864,889的美国临时申请，2013年12月16日提交的流水号61/916,388的美国临时申请，和2014年3月24日提交的流水号61/969,499的美国临时申请的权益，据此通过援引完整收录它们全部。专利
一般而言，本专利技术涉及缀合至1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚(CBI)二聚体药物模块以形成具有治疗或诊断应用的抗体-药物缀合物的抗体。可以用对于与CBI二聚体药物-接头中间体缀合而言反应性的游离半胱氨酸氨基酸工程化改造抗体。本专利技术还涉及使用CBI二聚体抗体-药物缀合物化合物进行哺乳动物细胞或相关病理疾患的体外，原位，和体内诊断或治疗的方法。专利技术背景抗体-药物缀合物(ADC)是靶向性化疗分子，组合抗体和细胞毒性药物二者的特性，这通过将有力的细胞毒性药物靶向表达抗原的肿瘤细胞，内在化，并释放药物，由此增强它们的抗肿瘤活性来实现(Carter,P.andSenter,P.(2008)TheCancerJour.14(3):154-169)。针对给定靶抗原的成功ADC开发依赖于抗体选择的优化，接头设计和稳定性，细胞毒性药物效力和药物和接头与抗体缀合的模式(Polakis,P.(2005)CurrentOpinioninPharmacology5:382-3...
【技术保护点】
一种抗体‑药物缀合物化合物，其具有式：Ab‑(L‑D)p，其中：Ab为抗体；L为具有下式的接头：‑Str‑(Pep)m‑(Sp)n‑，其中Str为共价附着至抗体的延伸物单元，Pep为任选的2‑12个氨基酸残基的肽单元，Sp为任选的共价附着至二聚体药物模块的间隔物单元，且m和n独立选自0和1；p为1至8的整数；D为具有下式的二聚体药物模块：其中R1选自H，P(O)3H2，C(O)NRaRb，或与L的键；R2选自H，P(O)3H2，C(O)NRaRb，或与L的键；Ra和Rb独立选自H和任选用一个或多个F取代的C1‑C6烷基，或者Ra和Rb形成五或六元杂环基基团；T为选自C3‑C12亚烷基，Y，(C1‑C6亚烷基)‑Y‑(C1‑C6亚烷基)，(C1‑C6亚烷基)‑Y‑(C1‑C6亚烷基)‑Y‑(C1‑C6亚烷基)，(C2‑C6亚烯基)‑Y‑(C2‑C6亚烯基)，和(C2‑C6亚炔基)‑Y‑(C2‑C6亚炔基)的拴系基团；其中Y独立选自O，S，NR1，芳基，和杂芳基；其中亚烷基，亚烯基，芳基，和杂芳基是独立且任选用F，OH，O(C1‑C6烷基)，NH2，NHCH3，N(CH3)2，OP(O)3...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.12 US 61/864,889;2013.12.16 US 61/916,388;1.一种抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
Ab-(L-D)p，
其中：
Ab为抗体；
L为具有下式的接头：
-Str-(Pep)m-(Sp)n-，
其中Str为共价附着至抗体的延伸物单元，Pep为任选的2-12个氨基酸残基的肽单元，
Sp为任选的共价附着至二聚体药物模块的间隔物单元，且m和n独立选自0和1；
p为1至8的整数；
D为具有下式的二聚体药物模块：
其中
R1选自H，P(O)3H2，C(O)NRaRb，或与L的键；
R2选自H，P(O)3H2，C(O)NRaRb，或与L的键；
Ra和Rb独立选自H和任选用一个或多个F取代的C1-C6烷基，或者Ra和Rb形成五或六元杂
环基基团；
T为选自C3-C12亚烷基，Y，(C1-C6亚烷基)-Y-(C1-C6亚烷基)，(C1-C6亚烷基)-Y-(C1-C6亚
烷基)-Y-(C1-C6亚烷基)，(C2-C6亚烯基)-Y-(C2-C6亚烯基)，和(C2-C6亚炔基)-Y-(C2-C6亚炔
基)的拴系基团；
其中Y独立选自O，S，NR1，芳基，和杂芳基；
其中亚烷基，亚烯基，芳基，和杂芳基是独立且任选用F，OH，O(C1-C6烷基)，NH2，NHCH3，N
(CH3)2，OP(O)3H2，和C1-C6烷基取代的，其中烷基任选是用一个或多个F取代的；
或者亚烷基，亚烯基，芳基，和杂芳基是独立且任选用与L的键取代的；
D′为选自下述的药物模块：
其中波浪线指示附着至T的位点；
X1和X2独立选自O和NR3，其中R3选自H和任选用一个或多个F取代的C1-C6烷基；
R4为H，CO2R，或与L的键，其中R为C1-C6烷基或苄基；且
R5为H或C1-C6烷基。
2.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中Str具有式：
其中R6选自下组：C1-C10亚烷基，C3-C8碳环基，O-(C1-C8烷基)，亚芳基，C1-C10亚烷基-亚
芳基，亚芳基-C1-C10亚烷基，C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)，(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基，C3-
C8杂环基，C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)，(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基，C1-C10亚烷基-C(O)N
(R8)-C2-C6亚烷基-N(R8)，N(R8)-(C2-C6亚烷基)，和(CH2CH2O)r-CH2；其中R8为H或C1-C6烷基，
且r为范围为1至10的整数。
3.权利要求2的抗体-药物缀合物化合物，其中R6为(CH2)5。
4.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中m为0且n为0。
5.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中m为0且n为1。
6.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中Str具有式：
其中R7选自C1-C10亚烷基，C1-C10亚烷基-O，N(R8)-(C2-C6亚烷基)-N(R8)，N(R8)-(C2-C6亚
烷基)，和(CH2CH2O)r-CH2；其中R8为H或C1-C6烷基，且r为范围为1至10的整数。
7.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中Str具有式：
其中R9选自C1-C10亚烷基，C1-C10亚烷基-O，(C2-C6亚烷基)-N(R8)，和(CH2CH2O)r-CH2；其
中R8为H或C1-C6烷基，且r为范围为1至10的整数。
8.权利要求7的抗体-药物缀合物化合物，其中L与该抗体的半胱氨酸氨基酸形成二硫
键，且R9为C2-C6亚烷基-O，其中亚烷基任选是用F，OH，O(C1-C6烷基)，NH2，NHCH3，N(CH3)2，OP
(O)3H2，和C1-C6烷基取代的，其中烷基任选是用一个或多个F取代的。
9.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中m为1且n为1。
10.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中m为1且Pep包含2-12个独立选自甘氨
酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，精氨酸，缬氨酸，和瓜氨酸的氨基酸残基。
11.权利要求10的抗体-药物缀合物化合物，其中Pep为缬氨酸-瓜氨酸。
12.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中n为1且Sp包含对氨基苄基或对氨基苄
氧羰基。
13.权利要求9的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
其中AA1和AA2独立选自氨基酸侧链；p为1至8的整数。
14.权利要求13的抗体-药物缀合物化合物，其中该氨基酸侧链独立选自H，-CH3，-CH2(C6H5)，-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2，-CHCH(CH3)CH3，和-CH2CH2CH2NHC(O)NH2。
15.权利要求14的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
16.权利要求15的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
17.权利要求16的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
18.权利要求9的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
19.权利要求18的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
20.权利要求9的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
21.权利要求20的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
22.权利要求20的抗体-药物缀合物化合物，其具有式：
其中R7独立选自H和C1-C12烷基。
23.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中Ra和Rb形成选自N-甲基哌嗪基，吗啉基，
哌啶基，和吡咯烷基的五或六元杂环基基团。
24.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中T为C3-C5亚烷基。
25.权利要求24的抗体-药物缀合物化合物，其中T选自(CH2)3，(CH2)4和(CH2)5。
26.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中T为(C1-C6亚烷基)-Y-(C1-C6亚烷基)，其
中Y为用与L的键取代的苯基。
27.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中T为(C2-C6亚烯基)-Y-(C2-C6亚烯基)，其
中Y为用与L的键取代的苯基。
28.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中Y选自苯基，吡啶基，1-甲基-1H-苯并
[d]咪唑，和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
29.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中D′为：
30.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中D′为：
31.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中D′为：
32.权利要求1的抗体-药物缀合物化合物，其中该抗体结合受体(1)-(51)中的一项或
多项：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)；
(2)E16(LAT1，SLC7A5)；
(3)STEAP1(前列腺六次跨膜上皮抗原)；
(4)0772P(CA125，MUC16)；
(5)MPF(MPF，MSLN，SMR，巨核细胞强化因子，间皮素)；
(6)Napi3b(NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2，溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2，II型钠依赖
性磷酸转运蛋白3b)；
(7)Sema5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG，脑信号蛋白5bHlog，sema
域，七次血小板反应蛋白重复(1型和类1型)，跨膜域(TM)和短胞质域，(脑信号蛋白)5B)；
(8)PSCAhlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKENcDNA2700050C12，RIKENcDNA
2700050C12基因)；
(9)ETBR(内皮缩血管肽B型受体)；
(10)MSG783(RNF124，推定的蛋白质FLJ20315)；
(11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2，STMP，前列腺癌相关基因1，
前列腺癌相关蛋白1，前列腺六次跨膜上皮抗原2，六次跨膜前列腺蛋白)；
(12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子通道，亚家族M，成
员4)；
(13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎瘤衍生的生长因子)；
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792)；(15)CD79b(CD79B，
CD79β，IGb(免疫球蛋白相关β)，B29)；
(16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(含SH2域的磷酸酶锚定蛋白1a)，SPAP1B，SPAP1C)；
(17)HER2；
(18)NCA；
(19)MDP；
(20)IL20Rα；
(21)短蛋白聚糖(Brevican)；
(22)EphB2R；
(23)ASLG659；
(24)PSCA；
(25)GEDA；
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BLyS受体3，BR3)；
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同等型)；
(28)CD79a(CD79A，CD79α，免疫球蛋白相关α)；
(29)CXCR5(伯基特氏淋巴瘤受体1)；
(30)HLA-DOB(MHCII类分子的β亚基)；
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控离子通道5)；
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富亮氨酸重复(LRR)家族的I型膜蛋白)；
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1)；
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关的2)；
(36)TENB2(推定的跨膜蛋白聚糖)；
(37)PMEL17(银同系物；SILV；D12S53E；PMEL17；(SI)；(SIL)；ME20；gp100)；
(38)TMEFF1(具有EGF样和两个卵泡抑素样域的跨膜蛋白1；Tomoregulin-1；H7365；
C9orf2；C9ORF2；U19878；X83961)；
(39)GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1；GFRA1；GDNFR；GDNFRA；RETL1；TRNR1；RET1L；GDNFR-α
1；GFR-ALPHA-1；U95847；BC014962)；
(40)Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物，基因座E；Ly67，RIG-E，SCA-2，TSA-1)；
(41)TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾)；SHISA2)；
(42)Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物，基因座G6D；Ly6-D，MEGT1)；
(43)LGR5(含富亮氨酸重复的G蛋白偶联受体5；GPR49，GPR67)；
(44)RET(ret原癌基因；MEN2A；HSCR1；MEN2B；MTC1；(PTC)；CDHF12；Hs.168114；RET51；
RET-ELE1)；
(45)LY6K(淋巴细胞抗原6复合物，基因座K；LY6K；HSJ001348；FLJ35226)；
(46)GPR19(G蛋白偶联受体19；Mm4787)；
(47)GPR54(KISS1受体；KISS1R；GPR54；HOT7T1...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·弗吕加勒，T·H·皮洛，B·萨菲纳，V·韦尔马，B·韦，W·丹尼，A·吉登斯，H·李，GL·鲁，C·米勒，G·鲁卡斯尔，M·特瑟尔，M·邦尼特，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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