一种化合物，其选自A：A O OO O O O I O NH O O O O O O O O N HN H N H OO OH H O N N OO H N N B：5B O OO O O O Br O NH O O O OO O O O N H N H N H OO OH H O N N OO H N N；和C C O O N H N H ON H OO OO O O N O OO O O O O NH O O O O O O O O N H N H N H OOOH H O N N OO OH H N N；及其盐和溶剂化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓)(PBD)，尤其是这样的吡咯并苯并二氮杂其具有不稳定的N10保护基，形式为与细胞结合剂的接头。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和键合于DNA的特定序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(antramycin)，发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道许多天然存在的PBD，以及已开发用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.andThurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski等，J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi等，J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等，Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等，Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等，J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等，J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等，J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；LangleyandThurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara等，J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等，J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(sibiromycin)(Leber等，J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima等，J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：它们的不同之处在于在它们的芳族A环和吡咯并C环中取代基的数量、类型和位置，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置，其是负责烷基化DNA的亲电中心，存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))、或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环向着A环观看时，其为它们提供右手扭转。这给予它们适当的的三维形状，用于与B型DNA的小沟的同螺旋性(isohelicity)，从而导致在结合位点处的滑动配合(snugfit)(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,NewYork,第3-11页(1975)；HurleyandNeedham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因而使得它们可以用作抗肿瘤剂。描述了特别有利的吡咯并苯并二氮杂化合物：Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)作为化合物1，以及Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)作为化合物4a。此化合物，还被称为SG2000，被示于以下：WO2007/085930描述了二聚体PBD化合物的制备，其中所述二聚体PBD化合物具有接头基团，用于连接于细胞结合剂，如抗体。接头存在于连接二聚体的单体PBD单元的桥中。WO2011/130598中描述了二聚体PBD化合物，其具有接头基团，用于连接于细胞结合剂，如抗体。这些化合物中的接头连接于可用的N10位置之一，并通常通过在接头基团上的酶的作用被切割。抗体-药物缀合物抗体疗法已建立用于靶向治疗患有癌症、免疫疾病和和血管生成疾病的患者(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6:343-357)。抗体-药物缀合物(ADC)，即免疫缀合物，用于局部递送细胞毒性剂或细胞抑制剂，即药物以在癌症的治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的应用，靶向递送药物部分到肿瘤，以及在其中的细胞内积累，而这些非缀合药剂的全身施用可以导致不可接受水平的对正常细胞的毒性(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtun等(2006)CancerRes.66(6):3214-3121；Law等(2006)CancerRes.66(4):2328-2337；Wu等(2005)NatureBiotech.23(9):1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5:543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Trail等(2003)CancerImmunol.Immunother.52:328-337；SyrigosandEpenetos(1999)AnticancerResearch19:605-614)。因而寻求具有最小毒性的最大疗效。设计和完善ADC的努力已集中于单克隆抗体(mAb)的选择性、药物作用机制、药物连接、药物/抗体比率(负载)、和药物释放性能(Junutula等，2008bNatureBiotech.,26(8):925-932；Dornan等(2009)Blood114(13):2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7):299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17:114-124；Erickson等(2006)CancerRes.66(8):1-8；Sanderson等(2005)Clin.CancerRes.1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其选自A：B：C及其盐和溶剂化物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.11 GB 1317982.51.一种化合物，其选自A：
B：
C
及其盐和溶剂化物。
2.一种式ConjAB：
ConjC：
的缀合物，其中CBA表示细胞结合剂。
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。
4.根据权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是针对肿瘤相关抗原的抗
体或抗体片段。
5.根据权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是抗体，所述抗体结合于一
种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体，所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-
(88)：
(1)BMPR1B；
(2)E16；
(3)STEAP1；
(4)0772P；
(5)MPF；
(6)Napi3b；
(7)Sema5b；
(8)PSCAhlg；
(9)ETBR；
(10)MSG783；
(11)STEAP2；
(12)TrpM4；
(13)CRIPTO；
(14)CD21；
(15)CD79b；
(16)FcRH2；
(17)HER2；
(18)NCA；
(19)MDP；
(20)IL20R-α；
(21)短蛋白聚糖；
(22)EphB2R；
(23)ASLG659；
(24)PSCA；
(25)GEDA；
(26)BAFF-R；
(27)CD22；
(28)CD79a；
(29)CXCR5；
(30)HLA-DOB；
(31)P2X5；
(32)CD72；
(33)LY64；
(34)FcRH1；
(35)IRTA2；
(36)TENB2；
(37)PSMA–FOLH1；
(38)SST；
(38.1)SSTR2；
(38.2)SSTR5；
(38.3)SSTR1；
(38.4)SSTR3；
(38.5)SSTR4；
(39)ITGAV；
(40)ITGB6；
(41)CEACAM5；
(42)MET；
(43)MUC1；
(44)CA9；
(45)EGFRvIII；
(46)CD33；
(47)CD19；
(48)IL2RA；
(49)AXL；
(50)CD30-TNFRSF8；
(51)BCMA-TNFRSF17；
(52)CTAgs–CTA；
(53)CD174(LewisY)-FUT3；
(54)CLEC14A；
(55)GRP78–HSPA5；
(56)CD70；
(57)干细胞特异性抗原；
(58)ASG-5；
(59)ENPP3；<...
【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，埃伯勒·埃泽亚迪，弗朗索瓦·杜格，内基·帕特尔，加里·肯普，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。