吡咯并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及如式I所示的吡咯并嘧啶化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及制备如式I所示的吡咯并嘧啶化合物的方法、药物组合物、以及该化合物在治疗两面神激酶介导的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及如式I所示的吡咯并嘧啶化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及制备如式I所示的吡咯并嘧啶化合物的方法、药物组合物、以及该化合物在治疗两面神激酶介导的疾病中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(Proteinkinases，PK)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而发挥其生理学功能，包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态变化、新血管的生成、组织修复和再生。除了正常生理功能外，许多蛋白激酶在人类的疾病(例如癌症)中起着重要的作用。蛋白激酶的一个亚组致癌蛋白激酶在失调时可引起肿瘤的形成和生长，并进一步导致肿瘤转移和发展。迄今，致癌蛋白激酶是癌症疾病治疗最重要的靶标之一。蛋白激酶可分为受体型和非受体型。非受体型酪氨酸激酶(PTK)的亚家族中包括两面神激酶(JAK)，对于非受体型酪氨酸激酶的详细情况可参见BolenJB.Nonreceptortyrosineproteinkinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。两面神激酶(Januskinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshalletal.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,andSepsis”ClinDiagnLabImmunol9(6):1153-9)。JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosinekinase2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott,Godshalletal.2002，supra)。目前，两面神激酶或相关激酶的抑制剂已有报道，例如参见WO9965909、US20040198737、WO2004099204、WO2004099205、WO200142246、WO200472063、WO9962908、WO2007070514等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种如式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐：其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～8烷基、-NR7R8、-NH-C1～6亚烷基-NR9R10、-NHCO-C1～6亚烷基-NR9R10、-NH-C1～6亚烷基-CO-NR9R10、-NHCO-C1～6亚烷基-COO-C1～6烷基、-NH-C3～6亚环烷基-CO-NR9R10、-NH-C2～6亚烯基-CONR9R10、-NH-C1～6亚烷基-氰基、-NHCO-NH-R11、-CONR12R13或-CONH-C1～6亚烷基-NR12R13，所述C1～8烷基任选被羟基、卤素或氨基取代，条件是R1和R2不同时为H；所述R7和R8各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者R7与R8与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；所述R9和R10各自独立地选自H、羟基或C1～6烷基；或者R9与R10与所连N原子一起形成5或6元的杂环基；所述R11选自任选被C1～4烷基取代的5元或6元杂芳基；所述R12和R13各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者R12与R13与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；R3选自H或卤素；R4选自氰基或-CONH2；R5和R6各自独立地选自H、羟基或卤素。在一些优选的实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～6烷基、-NR7R8、-NH-C1～4亚烷基-NR9R10、-NHCO-C1～4亚烷基-NR9R10、-NH-C1～4亚烷基-CO-NR9R10、-NHCO-C1～4亚烷基-COO-C1～4烷基、-NH-C3～5亚环烷基-CO-NR9R10、-NH-C2～4亚烯基-CONR9R10、-NH-C1～4亚烷基-氰基、-NHCO-NH-R11、-CONR12R13或-CONH-C1～4亚烷基-NR12R13，所述C1～6烷基任选被羟基、卤素或氨基取代，条件是R1和R2不同时为H。在一些优选的实施方式中，所述R7和R8各自独立地选自H、C1～4烷基、C1～4烷基酰基或C1～4烷基磺酰基；或者R7与R8与所连N原子一起形成选自下述的杂环基：在一些优选的实施方式中，所述R9和R10各自独立地选自H、羟基或C1～4烷基；或者R9与R10与所连N原子一起形成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或噁唑烷基。在一些优选的实施方式中，所述R11选自下述的杂芳基：在一些优选的实施方式中，所述R12和R13各自独立地选自H、C1～4烷基、C1～4烷基酰基或C1～4烷基磺酰基；或者R12与R13与所连N原子一起形成选自下述的杂环基：在一些较优选的实施方式中，R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、-NR7R8、-NH-亚甲基-NR9R10、-NH-亚乙基-NR9R10、-NH-亚丙基-NR9R10、-NHCO-亚甲基-NR9R10、-NHCO-亚乙基-NR9R10、-NHCO-亚丙基-NR9R10、-NH-亚甲基-CO-NR9R10、-NH-亚乙基-CO-NR9R10、-NH-亚丙基-CO-NR9R10、-NHCO-亚甲基-COO-甲基、-NHCO-亚甲基-COO-乙基、-NHCO-亚甲基-COO-丙基、-NHCO-亚乙基-COO-甲基、-NHCO-亚乙基-COO-乙基、-NHCO-亚乙基-COO-丙基、-NHCO-亚丙基-COO-甲基、-NHCO-亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐：其中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～8烷基、‑NR7R8、‑NH‑C1～6亚烷基‑NR9R10、‑NHCO‑C1～6亚烷基‑NR9R10、‑NH‑C1～6亚烷基‑CO‑NR9R10、‑NHCO‑C1～6亚烷基‑COO‑C1～6烷基、‑NH‑C3～6亚环烷基‑CO‑NR9R10、‑NH‑C2～6亚烯基‑CONR9R10、‑NH‑C1～6亚烷基‑氰基、‑NHCO‑NH‑R11、‑CONR12R13或‑CONH‑C1～6亚烷基‑NR12R13，所述C1～8烷基任选被羟基、卤素或氨基取代，条件是R1和R2不同时为H；所述R7和R8各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者R7与R8与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；所述R9和R10各自独立地选自H、羟基或C1～6烷基；或者R9与R10与所连N原子一起形成5或6元的杂环基；所述R11选自任选被C1～4烷基取代的5元或6元杂芳基；所述R12和R13各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者R12与R13与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；R3选自H或卤素；R4选自氰基或‑CONH2；R5和R6各自独立地选自H、羟基或卤素。...

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐：
其中，
R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～8烷基、-NR7R8、-NH-C1～6亚烷基-NR9R10、
-NHCO-C1～6亚烷基-NR9R10、-NH-C1～6亚烷基-CO-NR9R10、-NHCO-C1～6亚烷基-COO-C1～6烷
基、-NH-C3～6亚环烷基-CO-NR9R10、-NH-C2～6亚烯基-CONR9R10、-NH-C1～6亚烷基-氰基、
-NHCO-NH-R11、-CONR12R13或-CONH-C1～6亚烷基-NR12R13，所述C1～8烷基任选被羟基、卤
素或氨基取代，条件是R1和R2不同时为H；
所述R7和R8各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者R7与R8与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；
所述R9和R10各自独立地选自H、羟基或C1～6烷基；或者R9与R10与所连N原子一起形
成5或6元的杂环基；
所述R11选自任选被C1～4烷基取代的5元或6元杂芳基；
所述R12和R13各自独立地选自H、C1～6烷基、C1～6烷基酰基或C1～6烷基磺酰基；或者
R12与R13与所连N原子一起形成5元或6元杂环基，所述5元或6元杂环基任选被氧代取代；
R3选自H或卤素；
R4选自氰基或-CONH2；
R5和R6各自独立地选自H、羟基或卤素。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，其特征
在于，
所述R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～6烷基、-NR7R8、-NH-C1～4亚烷基-NR9R10、
-NHCO-C1～4亚烷基-NR9R10、-NH-C1～4亚烷基-CO-NR9R10、-NHCO-C1～4亚烷基-COO-C1～4烷基、-NH-C3～5亚环烷基-CO-NR9R10、-NH-C2～4亚烯基-CONR9R10、-NH-C1～4亚烷基-氰基、
-NHCO-NH-R11、-CONR12R13或-CONH-C1～4亚烷基-NR12R13，所述C1～6烷基任选被羟基、

\t卤素或氨基取代，条件是R1和R2不同时为H；
所述R7和R8各自独立地选自H、C1～4烷基、C1～4烷基酰基或C1～4烷基磺酰基；或者R7与R8与所连N原子一起形成选自下述的杂环基：所述R9和R10各自独立地选自H、羟基或C1～4烷基；或者R9与R10与所连N原子一起形
成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或噁唑烷基；
所述R11选自下述的杂芳基：所述R12和R3各自独立地选自H、C1～4烷基、C1～4烷基酰基或C1～4烷基磺酰基；或者R12与R13与所连N原子一起形成选自下述的杂环基：3.根据权利要求2所述的式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，其特征
在于，
所述R1和R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、-NR7R8、
-NH-亚甲基-NR9R10、-NH-亚乙基-NR9R10、-NH-亚丙基-NR9R10、-NHCO-亚甲基-NR9R10、
-NHCO-亚乙基-NR9R10、-NHCO-亚丙基-NR9R10、-NH-亚甲基-CO-NR9R10、-NH-亚乙基
-CO-NR9R10、-NH-亚丙基-CO-NR9R10、-NHCO-亚甲基-COO-甲基、-NHCO-亚甲基-COO-

\t乙基、-NHCO-亚甲基-COO-丙基、-NHCO-亚乙基-COO-甲基、-NHCO-亚乙基-COO-乙基、
-NHCO-亚乙基-COO-丙基、-NHCO-亚丙基-COO-甲基、-NHCO-亚丙基-COO-乙基、
-NHCO-亚丙基-COO-丙基、-NH-亚环丙基-CO-NR9R10、-NH-亚环丁基-CO-NR9R10、-NH-
亚环戊基-CO-NR9R10、-NH-亚乙烯基-CONR9R10、-NH-亚丙烯基-CONR9R10、-NH-亚烯丙
基-CONR9R10、-NH-亚甲基-氰基、-NH-亚乙基-氰基、-NH-亚丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝力，校登明，胡远东，戴丽光，段小伟，孙颖慧，彭勇，孔凡胜，罗鸿，韩永信，杨玲，王善春，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11