一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法技术

本发明专利技术特别涉及一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法。1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5‑40 ℃下进行溴化反应，反应结束，在20‑50 ℃之间进行还原脱卤反应，得5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮。在还原剂作用下，5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮在一定的溶剂中于25‑40 ℃下还原反应，反应结束在进行再于25‑60 ℃进行氧化脱氢反应，得5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶。本发明专利技术反应步骤比较简单，反应条件较温和，把四步反应简化成两个一锅两步反应，简化了处理过程，节省了有机溶剂的用量。

【技术实现步骤摘要】
（一）
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法。（二）
技术介绍
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶是一种重要的含氮杂环化合物，是合成新型抗肿瘤药物的一种重要的中间体。药物化学（2007, 2, 1071-1075) 7-氮杂褪黑素：高效合成路线，激发态双质子转移性能和生物学启示中公开了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备方法： 3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)的合成：在25 ℃下，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5 g，42 mmol）溶于水（330 mL）和叔丁醇（330 mL）的混合溶液中，逐滴加入液溴（27 mL，525 mmol）后，继续室温搅拌24小时，反应结束，除去叔丁醇，剩余水相用饱和NaHCO3溶液中和至pH = 8，过滤析出的固体，真空干燥得13.4 g棕色3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)，产率85%。5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (3)的合成：把3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（2）（2.5 g, 6.75 mmol）溶于50 mL乙酸中，在氮气保护下加入锌粉（4.40 g, 67.5 mmol），室温下搅拌5小时，反应结束，除去乙酸，然后加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，95/5）得1.36 g橘黄色5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，产率95%。5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)的合成：硼烷-四氢呋喃络合物溶于无水四氢呋喃（18.8 mL，18.8 mmol）中，在氮气保护下，逐滴加入到0 ℃的5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（1.0 g，4.7 mmol）的无水四氢呋喃溶液（25 mL）中，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌50分钟，反应结束，除去溶剂，残余物用6 mol/L的盐酸稀释并加热溶解，冷却后，该混合物用6mol/L的NaOH溶液中和至pH = 9，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后蒸发溶剂得粗产品，粗产品不需提纯直接进行下一步反应。室温下把粗产品溶解在乙酸（10 mL）中，所得溶液被加入到Mn(OAC)3·2H2O（2.05 g，7.64 mmol）的乙酸（10 mL）溶液中，保持反应温度75 ℃，搅拌50分钟，反应结束，蒸发溶剂，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯，5/1）得0.45 g黄色产品5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)，产率50%。该方法整个制备过程时间过长，大大降低了企业的产值，不适合工业化生产，而且所需溶剂无水四氢呋喃处理过程复杂，需要设备和工作人员进行四氢呋喃除水处理，无形中增加了企业成本，不利于企业发展。（三）
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，该合成方法操作简单、制备时间短，总收率较高，大大提高了企业年产值，值得推广。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：（1）一锅两步法制备5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于一定溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间进行脱卤反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。（2）一锅两步法制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：在还原剂作用下，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中于20-40 ℃下进行还原反应，反应结束，还原产物于25-60 ℃下进行氧化脱氢反应，反应结束，蒸发除去溶剂后中和至pH = 8，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。其反应为：步骤（1）中所述的反应溶剂为乙醇，乙腈中至少一种，所述溴化剂为NaBr/NaBrO3 /H2SO4，HBr/H2O2，KBr/NaBO3 /H2SO4中的一种。步骤（1）中所述还原脱卤试剂为KHSO4/Na2SO3，SnCl2/NaHS中的一种。步骤（1）中所述重结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇∶水=1∶1，以上为体积比。步骤（1）中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、溴化剂、还原脱卤试剂的用量比为1∶3.6-5∶3，以上为摩尔比。步骤（2）中还原剂为Zn-Hg/HCl，Sn/HCl，NaBH4/CF3COOH中的一种，溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷中的一种，氧化脱氢试剂为CuBr2，NaI/H2SO4中的一种。步骤（2）中所述重结晶的溶剂为氯仿和正己烷的混合溶液，氯仿∶正己烷=2∶1，以上为体积比。步骤（2）中5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，还原剂，氧化脱氢试剂的用量比为1∶2∶3，以上为摩尔比。步骤（1）中，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，经2-5小时高转化率得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间反应0.5-2小时得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。步骤（2）中，在还原剂作用下，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中于20-40℃下还原反应0.5-2小时，反应结束，还原产物与氧化脱氢试剂后再于25-60℃下反应0.5-2小时得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。本专利技术的有益效果是：本专利技术较现有技术，反应步骤比较简单，反应条件较温和，反应物毒性小，无需四氢呋喃除水，并把四步反应简化成两个一锅两步反应，简化了处理过程，节省了有机溶剂的用量，减轻了环境污染，且产品质量稳定，纯度高，最主要的是大大缩短了制备时间，年产值高达现有技术5倍多，大大提高了企业收入，增强了企业的竞争力，值得推广。（四）具体实施方式实施例1在1000 mL烧瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.9 g，50 mmol）溶解其中，KBr（21.4 g，180 mmol）和NaBO3（9.1 g，60 mmol）溶于100 mL水中后加到反应瓶中，边搅拌边把20 mL的H2SO4（5 mol/L）逐滴滴加到反应瓶中，滴加H2SO4的过程中控制反应温度不超过10℃，滴加完毕室温下继续搅拌2小时后加入KHSO4（20.4 g，150 mmol）和Na2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）一锅两步法制备5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮：1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5‑40 ℃下反应，得到3,3,5‑三溴‑1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20‑50 ℃之间反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。（2）一锅两步法制备5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶：在还原剂作用下，反应温度为20‑40 ℃，5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮在一定的溶剂中进行还原反应，还原产物不需提纯，在氧化脱氢试剂作用下于25‑60 ℃下进行脱氢反应，反应结束，蒸发除去溶剂后中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、蒸发溶剂得5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。...

【技术特征摘要】
1.一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）一锅两步法制备5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。（2）一锅两步法制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：在还原剂作用下，反应温度为20-40 ℃，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中进行还原反应，还原产物不需提纯，在氧化脱氢试剂作用下于25-60 ℃下进行脱氢反应，反应结束，蒸发除去溶剂后中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、蒸发溶剂得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。2.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应溶剂为乙醇，乙腈中至少一种，所述溴化剂为NaBr/NaBrO3 /H2SO4，HBr/H2O2，KBr/NaBO3 /H2SO4中的一种，步骤（1）中所述还原脱卤试剂为KHSO4/Na2SO3，SnCl2/NaHS中的一种。3.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊红莉，李风海，徐美玲，郭倩倩，
申请(专利权)人：菏泽学院，
类型：发明
国别省市：山东;37