作为葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的N-(1-羟基-3(吡咯烷基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺衍生物制造技术

本文描述式I的化合物、该化合物的制备方法、含有该化合物的药物组合物和药物，使用该化合物治疗或预防与葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)有关的疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月29日提交的美国临时申请No.61/897,110的优先权的权益，将其全部内容并入本文作为参考。专利
本文描述化合物、这样的化合物的制备方法、含有这样的化合物的药物组合物和药物，使用这样的化合物治疗或预防与酶葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)有关的疾病或病症的方法。
技术介绍
葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)是在以糖基神经酰胺为基础的糖鞘酯(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即经由从UDP-葡萄糖(UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺。GCS是位于顺面/中间高尔基体(cis/medial golgi)的跨膜III型整合蛋白。糖鞘酯(GSL)被认为参与许多细胞膜事件，包括细胞相互作用、信号传导和运输。已经显示GSL结构的合成(Proc.Natl.Acad.Sci CJSA1999,96(16),9142-9147)是胚胎发育和一些组织的分化所必需的。神经酰胺在鞘脂代谢中起重要作用，并且已经显示GCS活性的下调对于鞘脂模式具有显著影响，其中糖鞘酯的表达减少。鞘脂在生理学以及病理学心血管病症中具有作用。特别地，鞘脂及其调节酶在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应似乎起作用(Prostaglandins&Other Lipid Mediators2005,78(1-4),249-263)。已经提出GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如，WO2005068426)。这样的疾病包括糖脂贮积病(例如，泰-萨克斯病(Tay Sachs)、桑德霍夫病(Sandhoffs)、GMl神经节苷脂沉积症、Niemanns-Pick和法夫里病(Fabry diseases))、与糖脂蓄积有关的疾病(例如戈谢病)、引起肾脏肥大或增生的疾病比如糖尿病性肾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的传染病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的传染病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如，动脉粥样硬化、多囊肾病和肾脏肥大)、神经元病症、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和败血症)、疼痛(参见WO2008011483–神经性疼痛、炎性疼痛、头痛、躯体痛、内脏痛、牵涉痛)、认知障碍(参见WO2008/109286-认识不能；遗忘症；失语症；失用症；谵忘；痴呆，包括AIDS痴呆综合征、宾斯旺格病(Binswanger's disease)、具有路易体的痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺陷、多发性脑梗塞痴呆、皮克氏病、词义性痴呆、老年痴呆和血管性痴呆；和学习障碍，包括亚斯伯格症(Asperger's syndrome)、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、孤独症、童年瓦解性障碍和Rett综合征)、神经变性障碍(比如阿尔茨海默病、皮质基底节变性、克-雅病(Creutzfeldt-Jacob disease)、额颞叶退化症、亨廷顿病、多发性硬化症、正常压力性脑积水、有机慢性脑综合征(organic chronic brain syndrome)、帕金森症、Pick病、进行性核上性麻痹和老年痴呆(阿尔茨海默类型)、肾小球疾病、及糖尿病和肥胖症(参见WO2006053043)。糖尿病诱导的肾脏肥大与糖鞘酯比如葡萄糖基神经酰胺和神经节苷脂GM3(其在大鼠肾脏中蓄积)的合成增强有关(J.Clin.Invest.1993,91(3),797)。已经表明GCS的过表达参与多药抗性且破坏神经酰胺-诱导的细胞凋亡。例如，Turzanski et al.(Experimental Hematology 2005,33(1),62-72)表明神经酰胺在急性髓细胞样白血病(AML)细胞中诱导细胞凋亡，并且P-糖蛋白(p-gp)赋予神经酰胺-诱导的细胞凋亡抗性，调节该神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺通路对于TF-I细胞中的该抗性有显著的贡献。因此，GCS抑制剂可以通过诱导患病细胞的细胞凋亡用于治疗增殖性病症(比如癌症)。Sandhoff(或2型GM2神经节苷脂沉积症)是由β-己糖胺酶A和B活性不足引起的，其导致神经节苷脂GM2及其它糖脂蓄积，引起中枢神经系统损伤且最终致死(PLoS One 2011,6(6),e21758)。泰-萨二氏病(或GM2神经节苷脂沉积症)是由β-己糖胺酶A不足引起，其导致神经节苷脂在脑神经细胞中蓄积，最终导致它们过早死亡。静脉注射缺失的(missing)酶不是一种可行的选择，因此该酶不能穿过血脑屏障(Genetics in Medicine 2009,1(6),425)。葡萄糖基神经酰胺合酶是一种葡萄糖基神经酰胺及其它糖鞘酯合成的关键酶。在桑德霍夫疾病中，其抑制可以减糖鞘酯蓄积的量。法夫里疾病是由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶活性丧失引起的，其导致糖鞘酯(特别是球形三酰神经酰胺)蓄积，引起疼痛、肾疾病和衰竭、脑血管病和心肌梗死(KidneyInternational 2000,57,446)。一种治疗策略是提供给患者有缺陷的酶；然而，酶替代疗法只得减缓疾病的进展，而不能治愈疾病。一种可替代的或互补的策略是其中用小分子抑制葡萄糖基神经酰胺合酶(一种糖鞘酯合成的关键酶)，从而减少了球形三酰神经酰胺及其它需要水解酶α-半乳糖苷酶分解的基于葡萄糖基神经酰胺脂质的量。戈谢病是由酶溶酶体葡糖脑苷脂酶的缺陷引起的，该溶酶体葡糖脑苷脂酶负责催化会蓄积在受影响人群的组织中的葡萄糖基神经酰胺的分解(J.Org.Chem.2007,72(4),1088)引起肝功能失常、骨胳疾病、疼痛性骨骼病变(painful bone lesions)、脾机能亢进、全血细胞减少和神经病学症状(惊厥、压力过高、智力迟钝、呼吸暂停、痴呆和眼部肌肉失用症(ocular muscle apraxia))。一种治疗策略是提供给患者有缺陷的酶；然而，酶替代疗法不适于所有患者，并且不会解决患有2型和3型的人群的疾病的神经表现。一种可替代的或互补的策略是其中用小分子抑制葡萄糖基神经酰胺合酶，从而减少了需要葡糖脑苷脂酶分解的葡萄糖基神经酰胺的量。非酒精脂肪肝疾病(NALD)是一种其中脂肪在饮用少量酒精或没有饮用酒精的人肝脏中蓄积且导致可以发展成肝衰竭的肝脏炎症和瘢痕形成的疾病。抑制ob/ob小鼠中葡萄糖基神经酰胺合酶降低了葡萄糖水平，降低了肝/体重比，减少了甘油三酯蓄积，且预防和逆转了脂肪变性(Hepatology 2009,50(1),85-93)。因此，GCS抑制剂用于预防和治疗NALD。多囊肾病(PKD)是一种以充满液体且引起肾脏肿大的非癌性囊肿为特征的遗传疾病，其可以导致生活质量下降(例如，头痛、高血压、背痛和腰痛(back and side pain)、结肠问题、二尖瓣脱垂和肾结石)，且可能危急生命(例如，肾衰竭、脑动脉瘤、和可导致心脏病和中风的高血压)。PKD也可能损害肝脏、脾、胰腺、脉管系统、睾丸、精囊和肠。肾脏中的葡萄糖基神经酰胺和神经节苷脂GM3水平高于正常组织中的水平(Nat Med 2010,16(7),788)。因此，用GCS抑制剂阻断葡萄糖基神经酰胺的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：其中R1为环烷基或杂环烷基；其中所述杂环烷基通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；R2为氢、羟基或烷基；和R3为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3‑10元杂环烷基环；且其中‑NR2R3杂环烷基不为吗啉基；R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；R5为卤素、羟基、‑N3、‑NH2、‑NHC(O)CH3、‑NH(OCH3)或‑NHC(O)H，和R5a为氢、卤素、烷基或氘；或R5和R5a与它们连接的碳一起形成C(O)或C(NOH)；R6为烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或‑C(O)NR6aR6b；其中每个芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；且其中每个杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；R6a为氢或烷基，和R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被1个或2个卤素取代；或R6a和R6b与它们连接的氮一起形成任选地被烷基、羟基、烷基羰基或烷氧基羰基取代的杂环烷基；每个R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或环烷基；每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、‑NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基或苯基；其中所述苯基任选地被1或2个R9a取代；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；每个R9a，当存在时，独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；每个R10，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、‑NR11C(O)NR11aR11b、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地被1、2或3个R10a取代；且每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；每个R10a，当存在时，独立地选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；和R11、R11a和R11b独立地为氢、烷基或环烷基；条件是当R1为环烷基且R6为苯基时，则所述苯基被1或2个独立地选自下述的基团取代：氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基、‑NR11C(O)NR11aR11b、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；和任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选的其可药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.29 US 61/897,1101.式I的化合物：其中R1为环烷基或杂环烷基；其中所述杂环烷基通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；R2为氢、羟基或烷基；和R3为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且其中-NR2R3杂环烷基不为吗啉基；R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；R5为卤素、羟基、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)或-NHC(O)H，和R5a为氢、卤素、烷基或氘；或R5和R5a与它们连接的碳一起形成C(O)或C(NOH)；R6为烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或-C(O)NR6aR6b；其中每个芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；且其中每个杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；R6a为氢或烷基，和R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被1个或2个卤素取代；或R6a和R6b与它们连接的氮一起形成任选地被烷基、羟基、烷基羰基或烷氧基羰基取代的杂环烷基；每个R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或环烷基；每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基或苯基；其中所述苯基任选地被1或2个R9a取代；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；每个R9a，当存在时，独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；每个R10，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、-NR11C(O)NR11aR11b、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地被1、2或3个R10a取代；且每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；每个R10a，当存在时，独立地选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；和R11、R11a和R11b独立地为氢、烷基或环烷基；条件是当R1为环烷基且R6为苯基时，则所述苯基被1或2个独立地选自下述的基团取代：氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；和任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选的其可药用盐。2.权利要求1的化合物，其中R1为通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代的杂环烷基；及任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选的其可药用盐。3.权利要求1或2的化合物，具有式I(a)：任选地呈其互变异构体、单呈立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。4.权利要求1、2或3的化合物，具有式I(d1)：任选地呈其互变异构体、单呈立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮一起形成4-6元杂环烷基环；任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R5为羟基且R5a为氢；任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。7.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R6为芳基，任选独立地地被1或2个R10基团取代；任选地呈其互变异构体、单呈立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。8.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R6为杂环烷基或杂芳基，各自任选独立地被1或2个R10基团取代；任选地呈其互变异构体、单呈立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。9.权利要求1或2的化合物，其中∶R1为N-(R6)-氮杂环丁烷基、N-(R6)-吡咯烷基、或N-(R6)-哌啶基，其各自通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；R2和R3与它们连接的氮一起形成具有1或2个氮原子的4-6元杂环烷基环，其任选地被1或2个R8取代；R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1或2个R9基团取代；R5为羟基和R5a为氢；R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中每个芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；且其中每个杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；每个R8，当存在时，独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷基；每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基环烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；且其中每个杂环烷基，或者单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：兵·王，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US