一种枸橼酸坦度螺酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物。本发明专利技术还提供了该枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明专利技术提供的枸橼酸坦度螺酮化合物以晶体的形式存在，其性质稳定，纯度高，水溶性较现有产品有明显改善，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；由本发明专利技术提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好，可保证用药效果，适于药用；另外，本发明专利技术化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种枸橼酸坦度螺酮化合物，具体涉及该化合物的晶体形式，以及该化合物晶体的制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，分子结构式如下。在临床治疗中，多使用坦度螺酮的枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)，其分子结构式如下：坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。另有研究表明，坦度螺酮除了抗焦虑作用外，在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈
述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮具有非常高的临床应用价值和广阔的市场前景。目前，国内外对枸橼酸坦度螺酮的制备方法已有较多研究。例如，US4507303、US4818756、JP60087262、CN101362751B等，分别公开了坦度螺酮以及枸橼酸坦度螺酮的制备方法，但是对枸橼酸坦度螺酮的晶型研究则较少，且现有的枸橼酸坦度螺酮晶型制成的制剂溶出度不是特别理想，不能有效的保证用药效果。在药品研发中，药物多晶型是常见现象，也是影响药品质量和临床疗效的重要因素之一，而在药物质量控制中，晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，比如熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶出度、吸湿性和生物利用度等，甚至会影响药物最终的临床疗效。因此，对枸橼酸坦度螺酮相关晶型及其制备工艺的深入研究，开发性质更为优良的枸橼酸坦度螺酮新晶型，不仅有助于现有原料药和/或制剂的生产工艺的优化，提高产品质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。
技术实现思路
本专利技术提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物，以及该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本专利技术提供的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于它是以晶型Ⅳ的形式存在，本专利技术化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.5±0.2、10.5±0.2、16.4±0.2、18.0±0.2、20.0±0.2、20.8±0.2、22.3±0.2度有特征吸收峰。进一步地，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在8.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2度有特征吸收峰。进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在11.2±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、24.7±0.2、27.2±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2、32.2±0.2度有特征吸收峰。优选地，所述化合物的X射线粉末衍射如图1所示。其中，所述化合物的熔点为1655～1665℃。本专利技术还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下步骤：(1)取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸橼酸的丙酮溶液，充分反应；(2)自然冷却至室温，静置；(3)取沉淀，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅳ。进一步地，步骤(1)中，坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比小于等于1:1；加入枸橼酸的丙酮溶液后，反应温度为30℃至溶剂回流，优选为35℃至溶剂回流。其中，坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比优选1：(1～2)，更优选1：(1～1.5)。进一步地，步骤(1)中，坦度螺酮与反应体系的所有溶剂的质量体积比为1:5～45g/mL，优选1:10～35g/mL；其中，所述反应体系的所有溶剂是指加入枸橼酸的丙酮溶液后的整个体系中所有的丙酮和乙醚；其中，丙酮与乙醚的体积比为1～25：1，优选1～15：1。其中，所述枸橼酸丙酮溶液中丙酮的用量达到使枸橼酸溶解即可。进一步地，步骤(2)中，静置时间为18小时以内，优选为2～16小时。上述静置时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶型的结构。本专利技术还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型Ⅳ在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等疾病的药物。进一步地，上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型Ⅳ在制备5-羟色胺调节剂中的用途。其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症或神经衰弱的药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型Ⅳ为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。本专利技术所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制
备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅳ的形式存在，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.5±0.2、10.5±0.2、16.4±0.2、18.0±0.2、20.0±0.2、20.8±0.2、22.3±0.2度有特征吸收峰；优选为2θ衍射角还在8.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2度有特征吸收峰；更优选为2θ衍射角还在11.2±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、24.7±0.2、27.2±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2、32.2±0.2度有特征吸收峰。

【技术特征摘要】
2014.12.17 CN 20141078695201.一种枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅳ的形式存在，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.5±0.2、10.5±0.2、16.4±0.2、18.0±0.2、20.0±0.2、20.8±0.2、22.3±0.2度有特征吸收峰；优选为2θ衍射角还在8.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2度有特征吸收峰；更优选为2θ衍射角还在11.2±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、24.7±0.2、27.2±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2、32.2±0.2度有特征吸收峰。2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。3.根据权利要求1～2任意一项所述枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于，该化合物的制备方法包括如下步骤：(1)取坦度螺酮，向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液，待溶解充分后，再加入枸橼酸的丙酮溶液，充分...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓丽敏，李晓莉，李文婕，陈刚，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51