用于治疗呼吸道合胞病毒感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[3,2-d]嘧啶制造技术

本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代的噻吩并[3,2‑d]嘧啶、呋喃并[3,2‑d]嘧啶和吡咯并[3,2‑d]嘧啶化合物，其中所述肺炎病毒亚科病毒感染包括呼吸道合胞病毒感染，以及提供了用于合成取代的噻吩并[3,2‑d]嘧啶、呋喃并[3,2‑d]嘧啶和吡咯并[3,2‑d]嘧啶化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染(具体地包括呼吸道合胞病毒感染)的取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[3,2-d]嘧啶化合物、方法和药物制剂，以及用于制备所述化合物的方法和中间体。
技术介绍
肺炎病毒亚科病毒为反义(negative-sense)、单链RNA病毒，其是造成许多流行的人类和动物疾病的原因。病毒的肺炎病毒亚科亚家族是副粘液病毒科家族的一部分并包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的儿童到其两岁前都会遭受HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％-2％的被感染者需要住院。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成人或者经免疫抑制的那些人也具有发展成严重HRSV疾病的高风险(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可用的预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可用于免疫预防，但其使用限于高危婴儿，例如，早产儿或患有先天性心脏病或肺病的婴儿，并且对于一般使用而言，成本常常过高。此外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科疗法。用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的实例描述于U.S.2012/0009147A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921A1(Cho等人)、WO2008/089105A2(Babu等人)、WO2008/141079A1(Babu等人)、WO2009/132135A1(Butler等人)、WO2010/002877A2(Francom)、WO2011/035231A1(Cho等人)、WO2011/035250A1(Butler等人)、WO2011/150288A1(Cho等人)、WO2012/012465(Cho等人)、WO2012/012776A1(Mackman等人)、WO2012/037038(Clarke等人)、WO2012/087596A1(Delaney等人)和WO2012/142075A1(Girijavallabhan等人)。仍需要可用于治疗副粘液病毒科病毒感染，包括肺炎病毒亚科病毒感染，例如HRSV感染的新的抗病毒剂，其是有效的且具有可接受的毒性特征。
技术实现思路
本申请提供了用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染(包括治疗由人呼吸道合胞病毒引起的感染)的化合物、方法和药物制剂。本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：X选自：O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1选自：H、CH3、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、ORa、NHRa、CN和N3；R3选自：CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3卤代烷基、SRa、-CH2-C3-C4环烷基、-O-C3-CR3选自：CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3卤代烷基、SRa、-CH2-C3-C4环烷基、-O-C3-C4环烷基和-O-C1-C3卤代烷基；或当R2为ORa时，在2’和3’位的两个ORa基团可以与它们所连接的呋喃环一起形成选自以下的结构：R4选自：H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7；或a)R4为下式基团：其中：各Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；和W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与3’羟基一起为-Y3-且W1或W2中的另一个为式Ia；或W1和W2各自独立地为式Ia的基团：其中：各Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；各Y2独立地为键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；各Y3独立地为O、S或NR；M1为0、1、2或3；各Rx独立地为Ry或下式：其中：各M2a、M2b和M2c独立地为0或1；M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3、4、5、6或7个碳环原子的碳环；或者在相同碳原子上的两个Ry与该碳原子一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或N和所有其他的环原子为碳；各R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元杂环、取代的3-至10-元杂环、5-至12-元杂芳基、取代的5-至12-元杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和W3为W4或W5；W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或3-至10-元杂环，其中W5独立地被0、1、2、3、4、5或6个Ry基团取代；各R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元杂芳基、取代的5-至10-元杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-至7-元杂环，其中所述杂环的任意环碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；且其中各R6或R7的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基任选独立地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa；且其中各所述(C1-C8)烷基的1、2或3个非末端碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；或b)R4选自以下基团：其中：R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；和R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；或c)R4和所述3’羟基结合形成选自以下的结构：专利技术详述本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S且Ra、R1、R2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：X选自：O、S、NH或N(C1‑C6烷基)；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、ORa、NHRa、CN和N3；R3选自：CN、ORa、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑CH2‑O‑C1‑C6烷基、‑CH2‑S‑C1‑C6烷基、C3‑C4环烷基、叠氮基、卤素、C1‑C3卤代烷基、SRa、‑CH2‑C3‑C4环烷基、‑O‑C3‑C4环烷基和‑O‑C1‑C3卤代烷基；或当R2为ORa时，在2’和3’位的两个ORa基团可以与它们所连接的呋喃环一起形成选自以下的结构：R4选自：H、‑C(＝O)R6、‑C(＝O)OR6和‑C(＝O)NR6R7；或a)R4为下式基团：其中：各Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N‑NR2；和W1和W2一起形成‑Y3(C(Ry)2)3Y3‑；或W1或W2之一与3’羟基一起为‑Y3‑且W1或W2中的另一个为式Ia；或W1和W2各自独立地为式Ia的基团：其中：各Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N‑NR2；各Y2独立地为键、O、CR2、‑O‑CR2‑、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N‑NR2、S、S‑S、S(O)或S(O)2；各Y3独立地为O、S或NR；M1为0、1、2或3；各Rx独立地为Ry或为下式：其中：各M2a、M2b和M2c独立地为0或1；M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、‑C(＝Y1)R、‑C(＝Y1)OR、‑C(＝Y1)N(R)2、‑N(R)2、‑+N(R)3、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)(OR)、‑S(O)2(OR)、‑OC(＝Y1)R、‑OC(＝Y1)OR、‑OC(＝Y1)(N(R)2)、‑SC(＝Y1)R、‑SC(＝Y1)OR、‑SC(＝Y1)(N(R)2)、‑N(R)C(＝Y1)R、‑N(R)C(＝Y1)OR、‑N(R)C(＝Y1)N(R)2、‑SO2NR2、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OR或W3；或在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3、4、5、6或7个碳环原子的碳环；或在相同碳原子上的两个Ry与该碳原子一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或N且所有其他的环原子为碳；各R独立地为H、(C1‑C8)烷基、(C1‑C8)取代的烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)取代的烯基、(C2‑C8)炔基、(C2‑C8)取代的炔基、C6‑C10芳基、C6‑C10取代的芳基、3‑至10‑元杂环、取代的3‑至10‑元杂环、5‑至12‑元杂芳基、取代的5‑至12‑元杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和W3为W4或W5；W4为R、‑C(Y1)Ry、‑C(Y1)W5、‑SO2Ry或‑SO2W5；W5选自苯基、萘基、C3‑C8碳环或3‑至10‑元杂环，其中W5独立地被0、1、2、3、4、5或6个Ry基团取代；各R6和R7独立地为H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C4‑C8)碳环基烷基、C6‑C10芳基、C6‑C10取代的芳基、5‑至10‑元杂芳基、取代的5‑至10‑元杂芳基、‑C(＝O)(C1‑C8)烷基、‑S(O)n(C1‑C8)烷基或芳基(C1‑C8)烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3‑至7‑元杂环，其中所述杂环的任意环碳原子任选被‑O‑、‑S‑或‑NRa‑替代；且其中各R6或R7的各(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基或芳基(C1‑C8)烷基独立地被一个、两个、三个或四个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基任选取代；且其中各所述(C1‑C8)烷基的一个、两个或三个非末端碳原子任选被‑O‑、‑S‑或‑NRa‑替代；或b)R4选自以下基团：其中：R8选自苯基、1‑萘基、2‑萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1‑C6烷基；和R11选自H、C1‑C8烷基、苄基、C3‑C6环烷基和‑CH2‑C3‑C6环烷基；或c)R4和所述3’羟基结合形成选自以下的结构：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.28 US 62/029,8961.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：X选自：O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、ORa、NHRa、CN和N3；R3选自：CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3卤代烷基、SRa、-CH2-C3-C4环烷基、-O-C3-C4环烷基和-O-C1-C3卤代烷基；或当R2为ORa时，在2’和3’位的两个ORa基团可以与它们所连接的呋喃环一起形成选自以下的结构：R4选自：H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7；或a)R4为下式基团：其中：各Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；和W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与3’羟基一起为-Y3-且W1或W2中的另一个为式Ia；或W1和W2各自独立地为式Ia的基团：其中：各Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；各Y2独立地为键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；各Y3独立地为O、S或NR；M1为0、1、2或3；各Rx独立地为Ry或为下式：其中：各M2a、M2b和M2c独立地为0或1；M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3、4、5、6或7个碳环原子的碳环；或在相同碳原子上的两个Ry与该碳原子一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或N且所有其他的环原子为碳；各R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元杂环、取代的3-至10-元杂环、5-至12-元杂芳基、取代的5-至12-元杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和W3为W4或W5；W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或3-至10-元杂环，其中W5独立地被0、1、2、3、4、5或6个Ry基团取代；各R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元杂芳基、取代的5-至10-元杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-至7-元杂环，其中所述杂环的任意环碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；且其中各R6或R7的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地被一个、两个、三个或四个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基任选取代；且其中各所述(C1-C8)烷基的一个、两个或三个非末端碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；或b)R4选自以下基团：其中：R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；和R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；或c)R4和所述3’羟基结合形成选自以下的结构：2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S。3.权利要求1和2中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3选自：CN、ORa、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CH2-O-C1-C4烷基、-CH2-S-C1-C4烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基和C1-C3氟烷基。4.权利要求1、2和3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：OH、F、Cl、N3、NH2和CN；且R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe。5.权利要求1、2、3和4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式(II)：其中R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、...

【专利技术属性】
技术研发人员：MOH克拉克，RL马克曼，D西格尔，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US